Skip to content

Enigma sepsy ad 5

3 miesiące ago

708 words

Dalsze badania sugerują, że hamowanie apoptozy nabłonka jelit (przez selektywną nadekspresję Bcl-2) znacznie poprawiło wyniki w dwóch różnych modelach sepsy u myszy (38, 39). Niedawno wykazano, że adoptywne przeniesienie splenocytów apoptotycznych u myszy septycznych pogorszyło wynik, podczas gdy transfer martwiczych splenocytów miało działanie ochronne (40). Mechanizmy leżące u podstaw tych badań nie zostały jeszcze zrozumiane. Leczenie septycznych pacjentów inhibitorami apoptozy musi pokonać kilka problemów, w tym selektywność takich inhibitorów i potencjalny niekontrolowany wzrost komórek. Jednak koncepcja regulowanej apoptozy gwarantuje dalsze badania. Wysoko mobilne białko grupy B-1 Kevin Tracey i jego grupa wykazali ostatnio, że białko o wysokiej ruchliwości grupy B-1 (HMGB1) działa jako późny mediator w endotoksyczności indukowanej przez LPS (41, 42). HMGB1 został pierwotnie opisany jako białko wiążące jądro, ułatwiając transkrypcję genu przez stabilizację tworzenia nukleosomu. HMGB1 może wiązać się z receptorem komórkowym dla końcowych produktów zaawansowanej glikacji (RAGE), ułatwiając aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-kB i MAPK (43), a tym samym indukując wytwarzanie prozapalnych mediatorów w monocytach (43). W komórkach śródbłonka HMGB1 indukuje ekspresję VCAM-1, ICAM-1 i RAGE, a także wydzielanie TNF-a, IL-8, MCP-1, PAI-1 i tkankowego aktywatora plazminogenu (44). Ostatnie badania wykazały, że HMGB1 zwiększa przepuszczalność pojedynczych warstw enterocytowych i translokację bakterii do węzłów chłonnych u myszy in vivo (45). Odkrycia te pokazują prozapalny potencjał HMGB1 i jego związek z układem krzepnięcia. Ostatnio stwierdzono, że pirogronian etylu, który hamuje wytwarzanie HMGB1 in vivo, poprawia przeżycie w modelu sepsy u myszy, gdy podaje się go 24 godziny po rozpoczęciu sepsy (46). To odkrycie czyni HMGB1 potencjalnym celem terapeutycznym w leczeniu sepsy. Czynnik hamujący migrację makrofagów Blokowanie czynnika hamującego migrację makrofagów (MIF) lub ukierunkowane zakłócenie genu MIF znacznie poprawiło przeżycie w modelu wstrząsu septycznego u myszy (47, 48). Wcześniejsze badania wykazały, że podawanie MIF indukowało większą śmiertelność po wlewie LPS (47,48), a myszy z nokautem MIF wykazały poprawę przeżywalności po prowokacji endotoksynami i wykazały obniżone poziomy TNF-a. (48). MIF pierwotnie opisano jako cytokinę komórek T, a później stwierdzono, że jest ona wytwarzana przez inne komórki, takie jak komórki gruczołu przysadkowego (49), eozynofile (50), komórki nabłonkowe kanalików nerkowych (51), komórki nabłonkowe w płucach (52); makrofagi (53), w których glukokortykoidy działały jako silne induktory MIF (54). MIF jest zdolny do indukowania wytwarzania różnych prozapalnych mediatorów w makrofagach i innych komórkach, a tym samym może uchylić indukowane przez glukokortykoidy hamowanie prozapalnej produkcji cytokin (54). Chorzy na sepsę wykazują podwyższony poziom MIF w surowicy (55, 56), podobnie jak pacjenci z zespołem niewydolności oddechowej dorosłych. W obu przypadkach podwyższone poziomy MIF są skorelowane ze złym rokowaniem i śmiercią. Odpowiednio, MIF jest interesującym celem interwencji terapeutycznej u pacjentów septycznych. Receptory C5a i C5a Różne szlaki dopełniacza są aktywowane na powierzchniach bakterii i produktach bakteryjnych, takich jak LPS, przez białka ostrej fazy (np. Białko C-reaktywne), przez kompleksy immunologiczne i wiele innych bodźców. Aktywacja dopełniacza skutkuje złożeniem kompleksu atakującego błony komórkowej C5b-9, który tworzy pory w atakujących mikroorganizmach i prowadzi do ich lizy. Anafilatoksynę C5a odszczepia się od białka C5 dopełniacza i wywiera liczne działania prozapalne, takie jak reakcje chemotaktyczne neutrofili (57), uwalnianie ziarnistych enzymów z komórek fagocytujących (58), wytwarzanie neutrofili z anionu ponadtlenkowego (59), rozszerzenie naczyń krwionośnych, zwiększone unaczynienie przepuszczalność (60) i indukcja apoptozy tymocytów podczas sepsy (61, 62). Wykazano, że blokada generacji C5a z przeciwciałami podczas wystąpienia sepsy u gryzoni znacznie poprawia przeżycie (63). Podobne wyniki uzyskano, gdy receptor C5a (C5aR) został zablokowany, albo za pomocą przeciwciał, albo za pomocą małego inhibitora molekularnego (64, 65). Wcześniejsze badania eksperymentalne na małpach sugerowały, że blokada przeciwciał C5a osłabiała indukowany przez E. coli wstrząs septyczny i zespół niewydolności oddechowej dorosłych (66, 67). U ludzi z posocznicą wzrost C5a był podwyższony i wiązał się ze znacznie zmniejszoną częstością przeżycia z niewydolnością wielonarządową, w porównaniu do pacjentów z mniejszym ciężarem sepsy i osób, które przeżyły (68. 70).
[więcej w: pozycja na rowerze szosowym, zajęcia sportowe dla dzieci, olza pogwizdów ]
[patrz też: olza pogwizdów, aparat ortodontyczny nfz, herbata z miodem i cytryną ]