Skip to content

Hamowanie apoptozy poprawia wynik w modelu wrodzonej dystrofii mięśniowej

2 tygodnie ago

783 words

Najczęstszą postacią ludzkiej wrodzonej dystrofii mięśniowej (CMD) jest mutacja genu lamininy-a2. Utrata funkcji lamininy-a2 w tej autosomalnej recesywnej postaci 1A typu CMD prowadzi do dysfunkcji nerwowo-mięśniowej i często do wczesnej śmierci. Niedobór Lamininy-P 2 mięśni szkieletowych u ludzi i myszy wykazuje oznaki śmierci komórek mięśniowych przez apoptozę. Aby zbadać znaczenie apoptozy w patogenezie CMD1A, ustaliliśmy, czy patogenezę u myszy z niedoborem lamininy-2p ((Lama2a / a) można złagodzić przez hamowanie apoptozy poprzez albo (a) inaktywację białka Bap prozoptozy albo (b) nadekspresję białka Bcl-2 antyapoptotycznego z transgenów specyficznych dla mięśni. Stwierdziliśmy, że obie te interwencje genetyczne spowodowały kilkakrotny wzrost długości życia Lama2. /. myszy. Inaktywacja Bax również poprawiła tempo wzrostu w okresie poporodowym i histologię miofibry oraz zmniejszoną liczbę stałych przykurczy Lama2. /. myszy. Tak więc apoptoza z udziałem rodziny Bcl-2 w znacznym stopniu przyczynia się do patogenezy w mysim modelu CMD1A, a terapia antyapoptozowa może być możliwą drogą do złagodzenia dysfunkcji nerwowo-mięśniowej z powodu niedoboru lamininy-a2 u ludzi. Wprowadzenie Najczęstszą postacią ludzkiej wrodzonej dystrofii mięśniowej (CMD) jest mutacja ludzkiego genu LAMA2 (mysia Lama2), która koduje lamininę-a2 (1-3). Utrata funkcji lamininy-2 w tej autosomalnej recesywnej postaci 1A CMD powoduje dysfunkcję nerwowo-mięśniową i często przedwczesną śmierć. Odkryto wiele mutacji, które prowadzą do skróconych produktów genowych i utraty białka lamininowego-2 (2, 3), przy czym większość mutacji w egzonach 31 z 64 egzonów w genie. Dodatkowe mutacje LAMA2, zgrupowane w eksonach 58-64, powodują częściowy niedobór lamininy-a2 z mniej ciężkim przebiegiem klinicznym (2). Częściowy niedobór lamininy-2 występuje również w Fukuyama CMD, chorobie mięśniowo-móżdżkowej i zespole Walkera-Warburga, chociaż choroby te są spowodowane mutacjami w genach innych niż LAMA2 (3). Laminina-2 jest pozakomórkowym białkiem z wieloma związanymi partnerami. W mięśniach szkieletowych laminin-a2 łączy się z dodatkowymi podjednostkami lamininy a1 i a1 z wytworzeniem heterotrimerycznego kompleksu lamininy-2. Leterryny heterotrimeryczne, które zawierają lamininę-a2 (np. A2, a1, a1), są określane jako merozyny. Zatem CMD1A został również nazwany CMD z niedoborem merozyny. Laminina-2 odgrywa kluczową rolę w łączeniu składników komórkowych i zewnątrzkomórkowych. Pozakomórkowym partnerem wiązania lamininy-a2 jest entaktyna / nidogen, który z kolei wiąże się z kolagenem IV. Ponadto, laminina-2 ma co najmniej dwóch partnerów wiążących się z błoną w mięśniu szkieletowym: a-democykl i a7-integrynę (2), z których każdy jest skompleksowany z dodatkowymi białkami. Niewłaściwa indukcja śmierci komórek apoptozy w mięśniach szkieletowych i nerwach ruchowych jest jednym z możliwych mechanizmów, dzięki którym utrata lamininy-a2 prowadzi do dysfunkcji nerwowo-mięśniowej. W istocie, niedobór lamininy-.2 mięśni szkieletowych u ludzi i myszy wykazuje względnie duże oznaki śmierci komórek mięśniowych przez apoptozę (4. 6). Aby zbadać znaczenie apoptozy w patogenezie CMD1A, ustaliliśmy, czy patogenezę u myszy z niedoborem lamininy-2p ((Lama2a / a) można złagodzić przez hamowanie apoptozy poprzez albo (a) inaktywację białka Bap prozoptozy albo (b) nadekspresję białka Bcl-2 antyapoptotycznego z transgenów specyficznych dla mięśni. Stwierdziliśmy, że obie te interwencje genetyczne spowodowały kilkakrotny wzrost długości życia Lama2. /. myszy. Inaktywacja Bax również poprawiła tempo wzrostu w okresie poporodowym i histologię miofibry oraz zmniejszoną liczbę stałych przykurczy Lama2. /. myszy. Wnioskujemy, że apoptoza z udziałem rodziny Bcl-2 w znacznym stopniu przyczynia się do patogenezy w mysim modelu CMD1A. Ponadto, terapia antyapoptozowa może być możliwą drogą do złagodzenia dysfunkcji nerwowo-mięśniowej z powodu niedoboru lamininy-a2 u ludzi. Wyniki Duży procent Lama2. /. myszy umierają w ciągu pierwszych 2 miesięcy od urodzenia (5, 7). Okazało się jednak, że ta wczesna śmierć została całkowicie wyeliminowana, gdy Lama2. /. u myszy wytworzono Bax-null przez krzyżowanie (Figura 1A). Kiedy nie poświęciliśmy się wcześniej na badania histologiczne, stwierdziliśmy, że wszystkie Lama2. /. Bax. /. myszy, którym brakowało zarówno lamininy-a2 jak i Bax przeżyły przez ponad 120 dni po urodzeniu (n = 10), podczas gdy więcej niż połowa myszy Lama2a / Bax + / +, które nie miały lamininy-a2, ale miały normalny poziom Bax zmarł w ciągu 60 dni od urodzenia. Znaleźliśmy również poprawę długości życia Lama2. /. myszy, które były Bax + /. heterozygot i tym samym zmniejszyły ekspresję Bax, chociaż poprawa ta była niewielka w porównaniu z całkowitym wyeliminowaniem wczesnej śmierci obserwowanej w Lama2. /. myszy, którym całkowicie brakowało Bax (ryc. 1A)
[przypisy: wisła strumień, arbuz indeks glikemiczny, rezonans magnetyczny poznan ]
[hasła pokrewne: herbata z miodem i cytryną, arbuz indeks glikemiczny, odklejenie siatkówki oka ]