Skip to content

Komórki mielomonocytowe hematopoetyczne są głównym źródłem partnerów fuzji hepatocytów czesc 4

2 tygodnie ago

723 words

Do tego eksperymentu przeszczepiliśmy LysM BM na Fah. /. biorcy, którzy również nosili allel dla reportera R26R. W tym kontekście tylko komórki krwiotwórcze aktywnie eksprymujące wysokie poziomy Cre w czasie spontanicznej fuzji z hepatocytami aktywowały ekspresję (3-galu w jądrach gospodarza Fahr / a / R26R. Ponieważ ekspresja Cre w HSC wydaje się być oscylacyjna i przejściowa i na znacznie niższych poziomach niż w komórkach szpikowych (25), ten eksperyment skuteczniej wykluczałby wkład nie-mielomonocytarnych komórek progenitorowych. Zgodnie z oczekiwaniami, analiza histochemiczna dwóch wątków biorców Fahr / a / R26R 5 miesięcy po transplantacji ujawniła rozległą repopulację przez zrośnięte y-gal + wątrobowe guzki (Figura 2B), które również były pozytywne dla ekspresji FAH (Figura 2D). Liczba guzków w tych wątrobach również bardzo dobrze korelowała z liczbą u myszy przeszczepionych BM Rosa26 (Tabela 2), co wskazuje, że znaczna większość guzków wątrobowych w modelu FAH powstaje z przypadkowej fuzji komórek mieloidalnych. Dyskusja Nasza praca znacząco rozszerza ostatnie obserwacje fuzji jako mechanizmu transdyferencjacji BM-wątroba (15, 16) poprzez zdefiniowanie specyficznej linii komórkowej zaangażowanej w te zjawiska. Chociaż nasze badania nie wykluczają bezpośrednio potencjalnego wkładu wątrobowego przez komórki granulocytowe, postawiliśmy hipotezę, że w obrębie linii mieloidowej, zróżnicowane makrofagi są jednostkami komórkowymi, które działają jako wątrobowi partnerzy fuzyjni. Zdolność fuzji do makrofagów została opisana w literaturze od ponad wieku. Langhans po raz pierwszy opisał obecność wielojądrowych komórek olbrzymich w ziarniniakach gruźlicy w 1869 r. (26). Okazało się, że olbrzymie komórki Langhansa, osteoklasty i komórki olbrzymów obcego ciała pochodzą z fuzji komórek linii makrofagów (26). Zatem jest bardzo prawdopodobne, że obecne makrofagi wątroby, komórki Kupffera, ze względu na ich obfitość w wątrobie i bliskość hepatocytów, są bezpośrednimi partnerami fuzyjnymi hepatocytów. Nasze wyniki mają ważne implikacje dla projektowania potencjalnych terapii opartych na koncepcji plastyczności komórek macierzystych. Po pierwsze, nasze dane tutaj i gdzie indziej (12) oraz dane innych (17) podają w wątpliwość przesłanki badań klinicznych oparte na założeniu, że transróżnicowanie HSC może prowadzić do generowania de novo komórek serca lub mózgu. Po drugie, nasze obserwacje, że komórki mieloidalne mogą działać jako partnerzy fuzyjni dla hepatocytów i mięśniówki mięśni szkieletowych (12), zwiększają prawdopodobieństwo, że te komórki lub ich pochodne mogą być użyte jako nośnik terapii komórkowej. Bezpośrednie i miejscowe podawanie komórek fuzogennych może być skutecznym sposobem dostarczania terapeutycznego DNA, omijając toksyczność związaną z tradycyjnym transplantowaniem BM. Po trzecie, fakt, że po transplantacji BM, komórki Kupffera w wątrobach biorcy pochodzą w całości od dawców po 21 dniach (27), co dowodzi, że rekrutacja komórek typu fuzogennego nie jest etapem ograniczającym szybkość wytwarzania hepatocytów pochodzących z HSC . Dlatego też wyjątkowo niska częstość początkowych hepatocytów pochodzących z BM wynika z niskiej wydajności fuzji w wątrobie lub z niskiego prawdopodobieństwa uzyskania produktywnego przeprogramowania jądra. Wreszcie, chociaż nasze wyniki przemawiają przeciwko nieoczekiwanej plastyczności rozwojowej HSC, nasza praca tu i gdzie indziej (12) i praca innych (15. 17) pokazują, że co najmniej częściowe nuklearne przeprogramowanie zróżnicowanej dorosłej komórki może wystąpić po fuzji komórkowej. Aktywacja specyficznych tkankowo genów normalnie nie wyrażanych w komórkach hematopoetycznych odnotowano w mięśniach szkieletowych (1, 3, 12), mózgu (28) i wątrobie (10, 16). W modelu FAH hematopoetyczne jądra mieloidalne są prawdopodobnie przeprogramowane przez czynniki transkrypcyjne dostarczone przez trans przez sąsiadujące jądra wątroby, które nadają funkcję ekspresji FAH na jądrze donorowym, jak również całkowite ratowanie metaboliczne. Interesujące będzie sprawdzenie, czy jądro dawcy przechodzi całe epigenetyczne przeprogramowanie lub czy aktywowane są tylko wybrane geny niezbędne do selekcji i przeżycia. Dalsze badanie mechanizmów molekularnych wpływających na ekspresję swoistą wobec hepatocytów w komórkach krwiotwórczych może ułatwić identyfikację czynników niezbędnych do ukierunkowanego przeprogramowania. Metody Pojedyncze sortowanie SP. Pojedyncze sortowanie i przeszczepianie SP przeprowadzono w dużej mierze w sposób opisany wcześniej (12). Pokrótce, BM wypłukano z kości piszczelowej i kości udowej 2-miesięcznej myszy transgenicznej Rosa26 wstecznie krzyżowanej na tło C57BL / 6, które również ulegały ekspresji allelu CD45.2. Barwienie Hoechst 33342 (Sigma-Aldrich, St
[podobne: co oznacza sen o zdradzie, wisła strumień, naturalne barwniki do jajek ]
[hasła pokrewne: olza pogwizdów, aparat ortodontyczny nfz, herbata z miodem i cytryną ]