Skip to content

Komórki mielomonocytowe hematopoetyczne są głównym źródłem partnerów fuzji hepatocytów

3 tygodnie ago

679 words

Kilka ostatnich doniesień dowiodło, że transplantacja komórek szpiku kostnego może spowodować powstanie funkcjonalnych hepatocytów. Wykazano, że mechanizmem tego zjawiska jest komórkowa fuzja komórek pochodzących z szpiku kostnego i hepatocytów gospodarza. Jednak dokładna tożsamość komórek szpiku kostnego, które pośredniczą w fuzji komórkowej, pozostaje nieokreślona. Tutaj pokazujemy, że hematopoetyczne potomstwo pojedynczej hematopoetycznej komórki macierzystej (HSC) jest wystarczające do wytworzenia funkcjonalnej reopulacji w wątrobie. Ponadto transplantacja komórek szpiku kostnego z niedoborem limfocytów i mapowanie losu in vivo linii mieloidalnej ujawniły, że hepatocyty pochodzące z HSC pochodzą przede wszystkim z dojrzałych komórek mielomonocytowych. Ponadto, stosując strategię opartą na Cre / lox. Bezpośrednio wykazaliśmy, że komórki mieloidalne spontanicznie łączą się z hepatocytami gospodarza. Nasze odkrycia stwarzają możliwość, że zróżnicowane komórki mieloidalne mogą być użyteczne w przyszłych zastosowaniach terapeutycznych fuzji komórek in vivo. Wprowadzenie Kilka ostatnich badań wykazało zdolność komórek szpiku kostnego (BM) do produkcji komórek wielu tkanek, w tym mięśnia szkieletowego i mięśnia sercowego (1-3), śródbłonka (2, 4), neuronów (5) i komórek nabłonka płuca (6), jelita (6, 7), skóra (6, 8) i wątroba (9. 11). Podsumowując, raporty te skłoniły wielu badaczy do zakwestionowania poglądu, że zalążek i zaangażowanie linii są czasowo ograniczone do rozwoju embrionalnego. Dane te mają szczególne znaczenie nie tylko ze względu na ich zainteresowania biologiczne, ale także ze względu na ogromne implikacje terapeutyczne. Jednak pojęcie tzw. Plastyczności komórek macierzystych. zostało zakwestionowane przez ostatnie odkrycia. Niepowodzenie w powtórzeniu początkowych eksperymentów (12-14), bardzo niskie poziomy transróżnicowania w kilku modelach zwierzęcych, a ostatnie ustalenia demonstrujące fuzję komórek jako mechanizm transdyferencjacji (15. 17) przemawiają przeciwko fizjologicznemu znaczeniu plastyczności komórek macierzystych. Konieczne jest dalsze poznanie mechanizmów komórkowych związanych z regeneracją tkanek niehematopoetycznych przez komórki BM, zanim będziemy mogli zastosować którąkolwiek z tych obserwacji w warunkach klinicznych. W przypadku transdyferencjania BM do wątroby pierwotnie wykazano, że komórki pochodzące z BM mogą wytwarzać funkcjonalne hepatocyty i ratować chorobę metaboliczną wątroby (10). W raporcie Lagasse i wsp. Przeszczepienie zaledwie 50 wysoce oczyszczonych hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) było wystarczające do wytworzenia funkcjonalnych guzów wątrobowych (10). Jednak formalne i bezpośrednie wykazanie, że pojedyncza komórka może służyć jako progenitor zarówno dla linii krwiotwórczych, jak i wątrobowych, nigdy nie było dostarczone. Ponadto, ostatnie dane wykazały, że komórkowa fuzja między komórkami pochodzącymi z BM a hepatocytami gospodarza stanowi główny mechanizm regeneracji krwi do wątroby (15. 17). Jednak tożsamość komórek pochodzących z BM, które działają jako partnerzy fuzyjni hepatocytów, pozostaje nieokreślona. W niniejszej pracy, po przeszczepieniu pojedynczych izolowanych HSC, po raz pierwszy dowiemy się, że jedna komórka krwiotwórcza może służyć jako prekursor zarówno dla krwi jak i funkcjonalnych hepatocytów. Ponadto ustalamy, że hepatocyty pochodzące z BM pochodzą przede wszystkim z komórek krwiotwórczych szpiku, ale nie z linii komórkowej limfoidalnej. Ponadto, stosując strategię opartą na rekombinacji DNA Cre / lox, bezpośrednio wykazujemy, że dojrzałe komórki szpikowe ulegają spontanicznej fuzji z hepatocytami gospodarza. Nasze odkrycia stwarzają możliwość, że miejscowe podawanie fuzogennych komórek, takich jak komórki szpikowo-mezoidalne, może stanowić nową strategię terapii komórkowej wielu tkanek. Wyniki Aby jednoznacznie wykazać, że HSC mogą powodować wzrost zarówno krwi, jak i hepatocytów, zdecydowaliśmy się obserwować potomstwo pojedynczo izolowanego HSC po transplantacji do letalnie napromieniowanych myszy-gospodarzy. Populacje pojedynczej komórki (SP) CD45 + od myszy CD45.2 Rosa26 przeszczepiono do napromienianych biorców CD45.1 napromieniowanych; przeszczepienie krwiotwórcze i wątrobowe analizowano na tych pierwotnych gospodarzach. Następnie, komórki BM pochodzące z HSC od pierwotnych gospodarzy przeszczepiono do mutantów wtórnych biorców w celu dalszej analizy wszczepienia wątroby. Jak wcześniej podano (12), około 25% pierwotnych pojedynczych pacjentów otrzymujących HSC wykazało długofalowy i wieloliniowy chimeryzm hematopoetyczny. Cztery myszy z wyższym niż 60% przeszczepieniem krwi pochodzącym z pojedynczych komórek wybrano do analizy wszczepienia wątroby. Dwie z tych myszy były traktowane 3,5-dietoksykarbonylo-1,4-dihydrokolidyną (DDC) hepatotoksyny (18)
[więcej w: odklejenie siatkówki oka, strażak pielgrzymowice, herbata z miodem i cytryną ]
[przypisy: mosir jastrzębie, pozycja na rowerze szosowym, leczenie żylaków kończyn dolnych ]