Skip to content

Mechanizmy autoimmunizacji człowieka ad 5

3 miesiące ago

712 words

Po rozpoczęciu patologicznej reakcji immunologicznej następuje wzrost akumulacji efektorowych komórek T w tkankach, które są głównymi czynnikami odpowiedzialnymi za reakcję autoimmunologiczną. Towarzyszyć temu może względny spadek liczby Treg lub wzrost liczby dysfunkcyjnych Treg (39. 41). Paradoksalnie, zapalna skóra pacjentów z łuszczycą zwiększyła liczbę Treg; jednak komórki te wydają się działać nieprawidłowo, ponieważ są zdolne do wytwarzania zwiększonych ilości IL-17 (42, 43). Nie jest jasne, czy wytwarzanie pozornie patogennych cytokin z Tregs w stanach zapalnych tkanek znacząco przyczynia się do patologii choroby. Niezależnie od etiologii, wiele modeli zwierzęcych wykazało, że brak równowagi między tymi szkodliwymi i ochronnymi populacjami komórek nieuchronnie doprowadzi do pogorszenia stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek (44. 46). Wynika z tego, że strategie terapeutyczne do resetowania efektorowej komórki T / Treg stanowią ekscytujące nowe podejście do leczenia chorób autoimmunologicznych. Badania te dostarczają dowodów na zasadę u ludzi, że ta nierównowaga, przynajmniej w części, umożliwia rozprzestrzenianie się choroby. Uważa się, że leczenie niską dawką IL-2 preferencyjnie zwiększa liczbę i / lub funkcję Treg i wykazano, że przynosi korzyści kliniczne u pacjentów z przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), autoimmunologicznym zapaleniem naczyń i łysieniem plackowatym (47. 49). Ponadto wykazano, że adoptywne przenoszenie dużej liczby ex vivo ekspandowanych Treg jest skuteczne w zapobieganiu ostrej GVHD i jest obecnie testowane pod kątem leczenia cukrzycy typu (50). Rozdzielczość autoimmunizacyjna: gaszenie ognia Kontrola reakcji autoimmunologicznych prawdopodobnie obejmuje indukcję i aktywację mechanizmów regulacyjnych, które ograniczają odpowiedź efektorową i przywracają równowagę efektorowo-regulacyjną. Najważniejszym z tych mechanizmów kontroli wydaje się Tregs. Treści, które są najlepiej identyfikowane przez ekspresję czynnika transkrypcyjnego FOXP3, rozwijają się w grasicy i obwodowych (wtórnych) narządach limfatycznych. Obie populacje Treg prawdopodobnie nabywają swoją silną funkcję supresyjną dopiero po napotkaniu docelowego antygenu, który w większości przypadków jest prawdopodobnie antygenem własnym. Niektóre z tych aktywowanych Treg mogą przetrwać w tkankach jako długo żyjące populacje, które są w stanie kontrolować reakcje autoimmunologiczne w tej tkance, określane jako. Efektorowe Tregi. lub. Trell pamięci efektora. (43, 46, 51, 52). W modelach myszy istnieją przekonujące dowody na to, że po indukcji układowego lub tkankowo-specyficznego zapalenia autoimmunologicznego następuje aktywacja Treg i kontrola stanu zapalnego, co skutkuje cyklem choroby i ustąpienia. Mechanistycznie wykazano, że IL-2 wytwarzana przez efektorowe komórki T w początkowych fazach odpowiedzi autoimmunologicznej napędza aktywację i ekspansję wcześniejszych Treg, a także odgrywa rolę w opracowywaniu nowych Treg, wyjaśniając, przynajmniej częściowo, dlaczego efektor Odpowiedź może być ściśle obserwowana przez falę supresji zależnej od Treg, jak widać w wielu zwierzęcych modelach autoimmunizacji (53). Jeśli generowanie lub utrzymywanie tych Treg jest wadliwe, zapalenie nie ustąpi, powodując postępującą, nierozstrzygającą chorobę. Oprócz Treg, inne mechanizmy, które zostały zaproponowane w celu ograniczenia reakcji autoimmunologicznych obejmują aktywację różnych receptorów hamujących. Na przykład, po aktywacji, komórki T zaczynają eksprymować dwa receptory z rodziny CD28, CTLA-4 i PD-1, które działają do tłumienia różnych odpowiedzi immunologicznych. Genetyczna delecja tych receptorów u myszy i blokada u ludzi (w przypadku immunoterapii nowotworów) są związane z autoimmunologicznym stanem zapalnym o zmiennej nasileniu. Dwa ostatnie badania opisały dysregulację immunologiczną u ludzi, którzy dziedziczą jeden zmutowany allel CTLA-4 (54, 55). U tych pacjentów rozwinęło się wiele autoimmunologicznych cech klinicznych i rozległy naciek komórek T CD4 + do różnych narządów. Chociaż liczba Treg była podwyższona u tych pacjentów, ekspresja białka CTLA-4 w Treg była znacznie zmniejszona i funkcja supresyjna była upośledzona. Obecnie dyskutuje się, czy CTLA-4 i inne receptory hamujące wywierają działanie hamujące głównie w sposób wewnętrzny (Teffs) lub zewnętrzny (Tregs), ponieważ zarówno Treg, jak i Teff wyrażają te receptory. To, czy takie punkty kontrolne zaczynają działać w reakcjach autoimmunologicznych, czy też w postępujących chorobach autoimmunologicznych, to pytania otwarte. Limfocyty B wyrażają również receptory hamujące, w szczególności CD22 i FcyRII, a delecja u myszy powoduje autoprzeciwskość podobną do tocznia (56, 57). W jakim stopniu te szlaki i ich niedobory przyczyniają się do autoimmunizacji komórek B u ludzi również nie zostały ustalone
[przypisy: pełnia księżyca a samopoczucie, naturalne barwniki do jajek, rezonans magnetyczny poznan ]
[więcej w: arbuz indeks glikemiczny, odklejenie siatkówki oka, obliczanie wskaźnika bmi ]