Skip to content

Mechanizmy autoimmunizacji człowieka ad

3 miesiące ago

703 words

Genetyczne polimorfizmy w genach związanych z odpornością (w tym HLA, cytokiny / receptory i czynniki zaangażowane w centralną tolerancję) mogą obniżać próg aktywacji autoreaktywnych limfocytów T. Środowiskowe czynniki wywołujące, takie jak infekcja, mikrobiom i uszkodzenie tkanek, generują prozapalne środowisko, które wspiera aktywację autoreaktywnych limfocytów. Tregi normalnie działają w celu tłumienia autoreaktywnych limfocytów T, ale defekty rozwoju, stabilności lub funkcji mogą sprawić, że komórki te będą dysfunkcjonalne i niezdolne do kontrolowania autoreaktywnych odpowiedzi limfocytów T. Same lub w połączeniu, czynniki te mogą przyczynić się do ucieczki, aktywacji i proliferacji autoreaktywnych limfocytów, które powodują uszkodzenie tkanki i chorobę kliniczną. Wrażliwość genetyczna na choroby autoimmunologiczne. Duża liczba badań asocjacyjnych całego genomu sugeruje rolę dla wielu polimorfizmów genetycznych w różnych chorobach autoimmunologicznych (3, 4). Większość polimorfizmów znajduje się w regionach regulatorowych genów, których produkty mają odgrywać rolę w odpowiedziach immunologicznych. Udział każdego genu w określonej chorobie, jak wskazuje iloraz szans, jest niewielki i prawdopodobne jest, że wiele polimorfizmów przyczynia się do rozwoju choroby u poszczególnych pacjentów. Jednakże okazało się, że trudno jest określić rolę większości z tych polimorfizmów w rozkładaniu tolerancji na autoantygeny i rozwój autoimmunizacji. Na przykład ze wszystkimi genami związanymi z chorobami autoimmunologicznymi, najsilniejszymi asocjacjami i tymi, które były znane od najdłuższego czasu, są określone poszczególne allele HLA (5). Niemniej jednak nadal nie wiadomo, jak różne allele HLA przyczyniają się do jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej. Jest mało prawdopodobne, aby allel związany z chorobą był szczególnie skuteczny w prezentowaniu autoantygenów atakowanych przez samoreaktywne komórki T, ponieważ większość alleli HLA jest w stanie prezentować własne antygeny nawet u zdrowych osób. Ponadto większość zdrowych osób ma autoreaktywne limfocyty T, które unikają delecji grasicy (6, 7). Problem wykorzystania wiedzy o genach biorących udział w wyjaśnieniu patogenezy chorób autoimmunologicznych jest o wiele bardziej zniechęcający dla innych polimorfizmów o ilorazach szans znacznie niższych niż dla alleli HLA. Cytokina i genetyczne polimorfizmy receptora cytokinowego zostały powiązane z wieloma różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Być może najlepszym tego przykładem jest IL23R. IL-23 jest cytokiną, która zwiększa zdolność prozapalną komórek Th17 (8). Genetyczne polimorfizmy IL23R wykryto w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, chorobie Behceta, chorobie Leśniowskiego-Crohna, łuszczycy i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (9). Zgodnie z tym, zapalne komórki Th17 zostały powiązane z uszkodzeniem tkanek we wszystkich tych chorobach, a celowanie tymi szlakami przeciwciałami monoklonalnymi swoistymi dla p40 (podjednostka IL-23) lub IL-17A wykazało skuteczność w prawie wszystkich tych zaburzeniach ( 10,11). W związku z tym genetyczne polimorfizmy IL23R w niektórych przypadkach bardzo dobrze korelują z odpowiedziami na ukierunkowane terapie anty-cytokinowe. Podczas gdy uważa się, że predyspozycje do opracowania większości ludzkich chorób autoimmunologicznych wynikają z polimorfizmu wielu genów zaangażowanych w funkcję immunologiczną, istnieją rzadkie przykłady, w których zmiany genetyczne w pojedynczym genie prowadzą do piorunującej autoimmunizacji. Być może dwoma najlepszymi przykładami monogenetycznych chorób autoimmunologicznych są autoimmunizacyjny zespół polendokrynny (APS) i zespół immunoglobuliny immunoglobuliny (IPEX) związany z enteropatią wielodawkową. Choroby te wynikają bezpośrednio z mutacji odpowiednio w AIRE i FOXP3 (12, 13), co prowadzi do katastrofalnej dysfunkcji w centralnej (APS) i obwodowej (IPEX) tolerancji. Innym przykładem jest autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny, rzadkie zaburzenie limfoproliferacyjne spowodowane przez mutacje w ligandzie Fas lub Fas lub w kaspazach poniżej sygnalizacji Fas. Mutacje te powodują wadę szlaku apoptotycznego za pośrednictwem Fas i przewlekłą limfoproliferację powodującą powiększenie węzłów chłonnych, powiększenie śledziony i cytopenie autoimmunologiczne (14). Odkrycie pojedynczych genów odpowiedzialnych za te zaburzenia znacznie przyczyniło się do naszego zrozumienia szlaków komórkowych i molekularnych, które są dysfunkcyjne w wielu chorobach autoimmunologicznych. Środowiskowe wyzwalacze autoimmunizacji. Zakażenia od dawna podejrzewane są o wywoływanie reakcji autoimmunologicznych (15, 16). Zaproponowano wiele teorii wyjaśniających to powiązanie, w tym rozprzestrzenianie się epitopów, komplementarność antygenową i nadmierną aktywację receptora rozpoznawanego wrodzonego / rozpoznawanego wzoru. Na przykład dowody zakażenia EBV w tkance mózgowej po śmierci były związane ze stwardnieniem rozsianym, ale nie z innymi zaburzeniami zapalnymi (17)
[podobne: aparat ortodontyczny nfz, strażak pielgrzymowice, wisła strumień ]
[więcej w: strażak pielgrzymowice, lks strażak pielgrzymowice, wisła strumień ]