Skip to content

Mechanizmy autoimmunizacji człowieka czesc 4

3 miesiące ago

677 words

Ta niekonwencjonalna aktywacja potencjalnie autoreaktywnych limfocytów T może wynikać z rozpoznawania konformacyjnych izomerów peptydu / MHC lub z różnicowego rejestru wiązania peptydu w rowku cząsteczki MHC (27, 28). Nie wiadomo jednak, czy takie zmienione antygeny własne są wyzwalaczami autoimmunologicznymi w chorobach ludzi. Poza zmienionym rozpoznawaniem peptydów / MHC, wczesna wrodzona odpowiedź immunologiczna może być czynnikiem wyzwalającym autoimmunizację (29). Na przykład myszy, którym brakuje enzymu modyfikującego ubikwitynę A20, rozwijają letalną autoodporność z powodu nieregulowanych sygnałów TLR niezależnych od MyD88 (30). Ponadto myszy Yaa, które mają genetyczną duplikację Tlr7, rozwijają spontaniczny zespół podobny do SLE z powodu zwiększonego rozpoznawania antygenów jąderkowych komórek B (31). Przyczyny nadmiernej lub nieprawidłowej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej na ludzkie choroby autoimmunologiczne pozostają jeszcze zdefiniowane. Pomimo naszego obecnego braku zrozumienia inicjacji choroby autoimmunologicznej u ludzi, modele, które próbują podsumować ten proces ludzką tkanką in vivo, są aktywnie poszukiwane i stanowią obszar ekscytujących nowych badań. Rzeczywiście, wykazano, że transplantacja widocznie prawidłowej skóry od pacjentów z łuszczycą na myszy z niedoborem odporności (tj. Myszy humanizowane) indukuje zmiany skórne zgodne z początkiem łuszczycy (32), a ten rodzaj modelu jest obecnie badany w innych ludzkich chorobach autoimmunologicznych. . Propagacja reakcji autoimmunologicznych: wachlowanie płomieni Większość pacjentów cierpi na chorobę kliniczną podczas fazy rozmnażania, która charakteryzuje się postępującym stanem zapalnym i uszkodzeniem tkanek. Samopodtrzymujący się charakter chorób autoimmunologicznych może pomóc wyjaśnić, dlaczego te warunki osiągają fazę propagacji. Po pierwsze, antygeny auto napędzające reakcję oczywiście nie mogą zostać wyeliminowane. Problem ten jest spotęgowany przez pojawienie się nowych epitopów antygenowych w wyniku uszkodzenia tkanek i zmian w białkach własnych, zjawisko znane jako rozprzestrzenianie się epitopów. Rozpraszanie epitopów tworzy błędne koło, w którym nowo utworzone epitopy antygenowe aktywują więcej limfocytów o różnych specyficznościach i rekrutują te komórki do reakcji, prowadząc do większego uszkodzenia tkanek i pojawienia się jeszcze bardziej nowych epitopów, na które celowane są autoreaktywne limfocyty. Po drugie, reakcja autoimmunologiczna tworzy środowisko zapalne, w którym wiele komórek odpornościowych wchodzi w interakcję, wytwarzając cytokiny i inne mediatory, które wzmacniają reakcję, tworząc katastroficzną pętlę zapalną. Zgodnie z tym stwierdzeniem, odkrycie, że interferony typu I, produkt komórek dendrytycznych plazmacytoidów, które powstają podczas reakcji zapalnych, jest biomarkerem progresji SLE i może być zaangażowany w propagację tej choroby (33). Prawdopodobnie najlepszym dowodem dominujących czynników propagujących rozprzestrzenianie się choroby u ludzi są dane kliniczne wskazujące, że celowanie w specyficzne cytokiny może skutkować całkowitym złagodzeniem fazy propagacji choroby. TNF-. Inhibitory są wysoce skuteczne w leczeniu zarówno reumatoidalnego zapalenia stawów, jak i łuszczycowego zapalenia stawów, co sugeruje główną rolę tej cytokiny w propagacji zapalenia w tych chorobach (34, 35). Jednak pomimo sukcesu terapii ukierunkowanych na TNF, jedna trzecia pacjentów nie reaguje i do 50% pacjentów ostatecznie przerwie skuteczną terapię z powodu działań niepożądanych lub braku skuteczności (36). Wykazano, że Ustekinumab, ludzkie przeciwciało monoklonalne blokujące podjednostkę p40 cytokin, jest skuteczne w leczeniu zarówno łuszczycy, jak i IBD (10). Cytokiny IL-12 (silny induktor odpowiedzi Th1) i IL-23 (promotor różnicowania Th17) dzielą p40. Skuteczność blokady p40 wskazuje, że komórki Th1, Th17 lub oba odgrywają główną rolę w rozprzestrzenianiu tych chorób. Zgodnie z rolą komórek Th17 w pośredniczeniu w patologii choroby w łuszczycy, ludzkie przeciwciało monoklonalne anty-IL-17A, brodalumab, wykazało ostatnio doskonałe wyniki w badaniu II fazy (11). Antagoniści IL-17 wykazują również skuteczność w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa i reumatoidalnym zapaleniu stawów i są testowani w kilku innych chorobach zapalnych (37, 38). Chociaż wyniki antagonizmu cytokin u wielu pacjentów są zachęcające, nie wszyscy pacjenci reagują na daną klasę terapii; to sugeruje, że podgrupy pacjentów mogą różnić się w odniesieniu do dominujących cytokin, które napędzają ich chorobę. Wreszcie, a może przede wszystkim, rozprzestrzenianie się autoimmunizacji może być związane ze stopniowym wzrostem stosunku komórek efektorowych do komórek regulatorowych
[hasła pokrewne: lks pielgrzymowice, co oznacza sen o zdradzie, aparat ortodontyczny nfz ]
[przypisy: olza pogwizdów, aparat ortodontyczny nfz, herbata z miodem i cytryną ]