Skip to content

Receptor acetylocholiny mutacje podjednostek leżą u podstaw szybko-kanałowego zespołu miastenicznego i wieloogniskowej kongenity artrogrypozy ad 5

2 tygodnie ago

815 words

Badania ekspresji z użyciem komórek HEK293 pokazują, że mutant AChR zawierający. E59K ma. Zespół szybkokanałowych. charakterystyka nienormalnie krótkich epizodów aktywacji kanału. Wydaje się, że mutacja ta powoduje również niewielką redukcję ekspresji powierzchniowej AChR (chociaż poziomy ekspresji w komórkach HEK293 nie zawsze korelują dokładnie z obserwacjami in vivo). Jest prawdopodobne, że połączenie obu tych właściwości odpowiada za zmniejszoną odpowiedź na ACh dorosłych receptorów AChR na w pełni dojrzałych płytkach czołowych i płodowych AChR na rozwijających się płytkach czołowych, a zatem wyjaśniałoby fenotyp pacjenta. Propositus ma syndrom szybko-kanałowy. Anegdotycznie zauważyliśmy, że szczególnie pacjenci z zespołem szybkiego kanału mogą cierpieć na epizody ciężkiego bezdechu w dzieciństwie, które mogą zagrażać życiu (J. Newsom-Davis i D. Beeson, niepublikowane obserwacje). Rzeczywiście, brat pacjenta, który wykazywał podobne objawy, zmarł w wieku 5 miesięcy. Zagrażające życiu problemy z oddychaniem są również często obserwowane w CMS-EA, wrodzonym zespole miastenicznym spowodowanym przez mutacje w presynaptycznej białkowej acetylotransferazie choliny (17). W związku z tym, dla prognozy i zarządzania, kluczowa może być precyzja diagnostyczna dla CMS. Kinetykę szybkiego kanału opisano dla czterech innych mutacji, które leżą u podstaw CMS, P L121P (7), P R311W (18), A1254ins18 (8) i A V285I (9). Mutacje. R311W, A1254ins18 i. V285I były związane z silną redukcją miejsc wiążących a-BuTx na płytkach końcowych w biopsjach mięśni pacjenta, podczas gdy dla dwóch niespokrewnionych pacjentów z. L121P gęstość i dystrybucja AChR na fałdach węzłowych były normalna. Szczegółowa analiza kinetyczna. L121P pokazuje, że skutkuje zmniejszeniem powinowactwa wiązania agonisty, zmniejszeniem ponownego otwierania kanału podczas zajętości ACh i zmniejszeniem desensytyzacji zmutowanego AChR przez ACh (7). Pierwotny efekt mutacji .E59K może również zależeć od powinowactwa wiązania agonisty. . E59K jest w regionie. podjednostka, która ma przyczynić się do wiązania agonisty. W badaniach znakowania Photopinity na Torpedo, homologiczne reszty AChR y-Trp55 i a-Trp57 wprowadziły [3H] d-tubokurarynę (19, 20), a badania mutagenezy in vitro na mysim AChR wykazały, że mutacja missense. D59E zmieniło powinowactwo do karbamylocholiny, gdy receptor jest w stanie spoczynkowym (21). W. E59K, ujemnie naładowany glutaminian jest zastąpiony przez dodatnio naładowaną resztę lizyny. Ponieważ ACh zawiera dodatnio naładowaną czwartorzędową grupę amonową,. E59K może wpływać na powinowactwo wiązania ACh. Konieczna będzie jednak szczegółowa analiza kinetyczna tej mutacji, aby dokładnie ustalić, w jaki sposób wpływa ona na czynność AChR. . E59K nie wpływał na wiązanie. -BuTx. Wynik ten jest zgodny z badaniami homologicznego regionu A7 neuronalnego nikotynowego AChR, w którym mutacja A7-Trp54 powodowała zmniejszenie powinowactwa wiązania dla ACh bez znaczącej modyfikacji wiązania (3-BuTx (22). CMS nie są rzadkie i zidentyfikowano co najmniej 70 różnych mutacji (23. 26). Jednak dokumentacja stowarzyszenia z AMC jest rzadkością. Większość CMS wynika z mutacji w AChR. gen podjednostki. U ludzi. podjednostka jest w pełni wyrażana dopiero pod koniec ciąży, a zatem mutacje. podjednostka nie powinna wpływać na rozwój płodu. Rzeczywiście AMC nie zostało odnotowane u pacjentów z zespołem szybkiego lub niedoboru AChR z powodu. mutacje podjednostek. Podobnie, chociaż mutacje, które leżą u podstaw powolnego zespołu miastenicznego są zlokalizowane w każdej z podjednostek AChR (23, 24), powodują zwiększoną odpowiedź na ACh i nie hamują ruchu płodu. Natomiast można oczekiwać, że mutacje w podjednostkach receptora płodowego, które skutkują zmniejszoną odpowiedzią na ACh, będą hamować poważny ruch płodowy w kluczowych okresach rozwojowych. Jednak cechy AMC nie zostały odnotowane w przypadku niedoboru AChR z powodu 3-kodonowej delecji. podjednostka, która wpływa na zespół AChR (27) lub w przypadku zespołu szybko-kanałowego z powodu mutacji missense w. podjednostkowy region M3 (9). Możliwe, że AMC było obecne w tych przypadkach, ale nie było udokumentowane lub że te mutacje nie spowodowały wystarczającej dysfunkcji płodu AChR w wyniku AMC. Badania miastenii autoimmunologicznej wyraźnie pokazują, że przeciwciała matczyne, które hamują płodowe AChR mogą kojarzyć się z AMC (3, 4). Tutaj pokazujemy, że mutacja AChR. E59K wpływa również na płodową funkcję AChR. Jest zatem bardzo prawdopodobne, że mutacja E59K leży u podstaw zarówno szybkiego kanału, jak i związanego z nim AMC Nasze wyniki sugerują, że geny kodujące AChR.,. I. podjednostki, jak również acetylotransferaza choliny, powinny być pierwszorzędowymi kandydatami podczas badań przesiewowych pod kątem mutacji, które leżą u podstaw przypadków AMC związanych z CMS. Podziękowania Praca ta została poparta przez MRC i Muscular Dystrophy Campaign / Myasthenia Gravis Association.
[hasła pokrewne: nalewka z aronii liście wiśni, lks strażak pielgrzymowice, arbuz indeks glikemiczny ]
[podobne: pełnia księżyca a samopoczucie, zajęcia sportowe dla dzieci, rezonans magnetyczny poznan ]