Skip to content

Rodzinna izolowana niedoczynność przytarczyc spowodowana mutacją w genie dla czynnika transkrypcyjnego GCMB ad 5

2 miesiące ago

854 words

Wady genetyczne odpowiedzialne za większość przypadków izolowanej niedoczynności przytarczyc pozostają w dużej mierze nieznane. Zidentyfikowano dwa loci związane z monogennymi wczesnymi postaciami tej choroby, ale w każdym przypadku wada molekularna zaburza syntezę (tj. Defekty genu PTH) lub wydzielanie (tj. Defektów genu CASR) zamiast rozwoju gruczołów przytarczyc. (15-19). Chociaż niedawno zidentyfikowano geny kandydujące, które powodują hipoplazję przytarczyc u pacjentów z DGS (31, 32) lub HDR (13), ekspresja tych genów w różnych tkankach podczas embriogenezy sugeruje bardziej złożoną rolę w rozwoju kręgowców. W przeciwieństwie do tego gen GCMB jest prawdopodobnie specyficznym regulatorem rozwoju przytarczyc, ponieważ jest on głównie, jeśli nie wyłącznie, wyrażany w komórkach przytarczycznych, a myszom z niedoborem Gcm2 brakuje tkanki przytarczyc (22). Nasze dane rozszerzają tę rolę na ludzi i pokazują, że utrata GCMB jest wystarczająca do wytworzenia charakterystycznych klinicznych i biochemicznych wyników ciężkiej wczesnej hipopatrii niedoczynności i że heterozygotyczna mutacja genu GCMB jest związana z bezobjawowym stanem nosicielstwa. Jak oczekiwano w przypadku rzadkiej mutacji występującej w stanie homozygotycznym, oba allele GCMB probandu1 wydają się pochodzić od pojedynczego wspólnego przodka. Pomimo braku historii pokrewieństwa, ograniczony obszar geograficzny, w którym żyją członkowie rozszerzonej rodziny i brak wyraźnego fenotypu heterozygotycznego, prawdopodobnie odpowiada za propagację tego allelu i występowanie niedoczynności przytarczyc u wielu członków tej rodziny. Brakujące czynniki transkrypcyjne glejowych kręgowców (GCM) to mała rodzina unikalnych białek, które są ortologami genu gcm pierwotnie zidentyfikowanymi w Drosophila melanogaster (33). W locie gen gcm ulega swoistej i przejściowej ekspresji w linii glejowej i ułatwia wybór pomiędzy glejowym a neuronalnym losem w wielotorowej neuronalnej komórce macierzystej. Utrata funkcjonalnych mutacji w genie gcm powoduje przekształcenie przypuszczalnych komórek glejowych w neurony (33). Opierając się na jego lokalizacji jądrowej i specyficznej dla sekwencji aktywności wiązania DNA, zaproponowano, że GCM jest transkrypcyjnym aktywatorem genów specyficznych dla glejaków. Zidentyfikowano dwa ssacze homologi GCM, kodowane przez geny GCMA i GCMB. Oba geny kodują peptydy o długości 504 . 506 aminokwasów i zawierają wiele motywów, które są sygnaturami rodziny GCM jądrowych czynników transkrypcyjnych, w tym ewolucyjnie zakonserwowaną domeną wiążącą DNA w regionie końca aminowego, nukleinowym sygnałem lokalizacyjnym i kilkoma potencjalne sekwencje PEST, które są typowe dla białek wykazujących szybki obrót (20, 23, 25, 26, 33). Pomimo znacznej homologii białek GCMA i GCMB z ich ortologiem Drosophila, unikalne wzorce ekspresji tych dwóch genów ssaków sugerują, że role tych białek ewoluowały i znacznie się różniły od tych w locie. Chociaż GCMB jest wykrywalny na niskich poziomach w embrionalnych tkankach nerwowych i nerkach (21, 23, 25), transkrypty zarówno dla GCMA, jak i GCMB znajdują się głównie w tkankach nieneuronalnych. Podczas gdy GCMA jest najbardziej ekspresjonowana w łożysku (25, 26), gdzie odgrywa kluczową rolę w różnicowaniu trofoblastów (34), gen GCMB jest wyrażany głównie, jeśli nie wyłącznie, w komórkach wydzielających PTH rozwijających się i dojrzałych przytarczyce (25). Niedawno wykazano przytarczycową agenezję u myszy z niedoborem Gcm2, które zostały wygenerowane przez ukierunkowaną delecję genu Gcm2 (22). Podobnie do pacjenta opisanego w tym raporcie, myszy z niedoborem Gcm2 rozwijają się wkrótce po urodzeniu ciężką hipokalcemią i hiperfosfatemią. Poziomy nienaruszonego PTH w surowicy były oznaczone jako zmniejszone lub niewykrywalne u naszego pacjenta i jej dotkniętego kuzynem, III-1, ale krążące PTH u myszy z niedoborem Gcm2 było niespodziewanie normalne (chociaż niewłaściwie niskie w stosunku do hipokalcemii) i okazało się, że powstały z grasicy, które mają wspólne pochodzenie embriologiczne z przytarczycami (22). Ta rozbieżność może odzwierciedlać różnice w charakterystyce działania testów PTH stosowanych w tych badaniach lub może wskazywać, że grasica odgrywa mniej ważną rolę jako pomocnicze źródło PTH u ludzi niż u myszy, które mają tylko dwa gruczoły przytarczyczne. Chociaż nie można wykluczyć, że niskie poziomy PTH w surowicy pacjentów opisywanych tutaj pochodzą z resztkowej tkanki przytarczyc, kuszące jest spekulacje, że ludzka grasica zawiera komórki wydzielające PTH. W takim przypadku mierzalne poziomy krążącego PTH wykryte u osobników III-1 i IV-2 mogą wskazywać, że grasica może stanowić pomocnicze źródło PTH u ludzi, jak również myszy. Co więcej, sugerowałoby to również, że występowanie przytarczyc lub gruczolaków u pacjentów z nadczynnością przytarczyc (35. 37) może nie zawsze reprezentować ektopową migrację błędnego przytarczyca (38). Podsumowując, opisujemy zespół autosomalnego recesywnego izolowanego niedoczynności przytarczyc z powodu braku czynnika transkrypcyjnego GCMB. Utrata genu GCMB wydaje się powodować wysoce swoisty defekt embriologiczny, który ogranicza się do komórek przytarczyc. Ograniczony fenotyp tego zespołu potwierdza, że GCMB kontroluje różnicowanie komórek w trzeciej i czwartej torebce obwodowej do gruczołów przytarczycznych i wskazuje, że dalsze badanie GCMB i jego regulowanych genów pomoże wyjaśnić embriologiczne ścieżki rozwoju przytarczyc. PodziękowaniaTa praca została częściowo wsparta przez grant Grant Publicznej Opieki Zdrowotnej Stanów Zjednoczonych DK34281 (do MA Levine) oraz przez General Clinical Research Center Grant RR-0035 z NIH. Jesteśmy wdzięczni Laurie Kasch za wykonanie analiz haplotypów i Aravinda Chakravarti za pomoc w analizie genotypów.
[więcej w: wisła strumień, odklejenie siatkówki, olza pogwizdów ]
[patrz też: odklejenie siatkówki, facf, mosir jastrzębie ]