Skip to content

Sygnalizacja ASK1 / 2 promuje zapalenie w mysim modelu neutrofilowej dermatozy cd

3 tygodnie ago

16 words

Do określenia istotności między dwiema analizowanymi grupami zastosowano dwuczynnikową ANOVA. NS, nieistotne. ** P <0,01, *** P <0,001, **** P <0,0001. ASK1 / 2 wywołuje chorobę, w której pośredniczy Ptpn6spin, promując sygnalizację prozapalną. Komórki mieloidalne, w szczególności neutrofile, są hiperaktywne u myszy z Ptpn6spin i wytwarzają zwiększone ilości prozapalnych cytokin, takich jak granulocytarny CSF (G-CSF), chemokina CXCL1 KC (CXCL1 / KC) i IL-6 (5, 9). Mierzono poziomy tych charakterystycznych cytokin uczestniczących w prowokowaniu progresji choroby związanej z Ptpn6spin i neutrofilią. Podczas gdy stężenia G-CSF, IL-6, CXCL1 / KC, MCP-1, IL-1 p i TNF w myszach Ptpn6spin były znacznie podwyższone, poziomy tych cytokin i chemokin były istotnie zmniejszone w surowicach od Ptpn6spinAsk1 . /. Ask2. /. zmutowane myszy (Figura 3A i dodatkowa Figura 1A, materiał dodatkowy dostępny online z tym artykułem; https://doi.org/10.1172/JCI98446DS1), co wskazuje na wzrost liczby krążących krwinek białych obojętnochłonnych w krwi obwodowej. Widoczna widoczna wada znajduje się w stopkach myszy Ptpn6spin, więc najpierw przeanalizowaliśmy ekspresję mRNA Il1a i Tnf w podeszwach stóp i drenujących węzłach chłonnych tych myszy. Ilościowe dane PCR ujawniły, że geny kodujące IL-1. i TNF były wysoce indukowane u myszy Ptpn6spin. Jednak ta nieprawidłowa indukcja Il1a i Tnf została przywrócona w Ptpn6spinAsk1. /. Ask2. /. zmutowane myszy (dodatkowa Figura 1, B i C), co wskazuje, że przekazywanie sygnału kierowane przez IL-1. sprzyja rozwojowi choroby auto-zapalnej u myszy Ptpn6spin. Następnie badaliśmy stężenia cytokin i chemokin w stopkach tych myszy. Podobnie, poziomy G-CSF, IL-6, CXCL1 / KC i MCP-1 były znacząco zmniejszone w stopkach dla Ptpn6spinAsk1. /. Ask2. /. zmutowane myszy w porównaniu z poziomami u myszy Ptpn6spin (Figura 3B). W miejscu zapalenia wzrost wzrostu cytokin koreluje ze wzrostem liczby krążących neutrofili we krwi obwodowej. Wyniki te wskazują, że ASK1 i ASK2 odgrywają kluczową rolę w zapaleniu za pośrednictwem Ptpn6spin poprzez regulację wytwarzania prozapalnych cytokin i chemokin. Podanie IL-1P działa jako alarmin, który przyczynia się do choroby zapalnej i reakcji gojenia się ran u myszy Ptpn6spin (5, 9), przeprowadziliśmy eksperymenty z urazem mikronakrazowym z WT i Ptpn6spinAsk1. /. Ask2. /. predysponowane myszy. Procedura mikrozabrazyzowania wyzwala szybki (5 godzin po wywołaniu rany) i silną produkcję zapalnych cytokin i chemokin u myszy WT. Warto zauważyć, że zwiększone wydzielanie czynników neutrofilowych zostało znacząco obniżone w Ptpn6spinAsk1. /. Ask2. /. myszy (dodatkowa Figura 2, A. C). Następnie izolowaliśmy neutrofile od Ptpn6 + / p, Ptpn6spin i Ptpn6spinAsk1 . /. Ask2. /. myszy i stymulowano je rekombinowaną mysią IL-1. do badania, czy ASK uczestniczą w sygnalizacji za pośrednictwem IL-1 .. Stymulacja neutrofili za pomocą IL-1. doprowadziło do zwiększenia sygnalizacji MAPK i NF-kB u myszy Ptpn6spin, ale znacznie zmniejszonej sygnalizacji w Ptpn6spinAsk1. /. Ask2. /. myszy (Figura 3C). Wyniki te dodatkowo wykazują, że IL-1. działa jak apikalna cytokina, która przekazuje sygnały przez ASK1 / 2 i prowokuje kaskadę zapalną u myszy Ptpn6spin. Aby potwierdzić swoistość tej sygnalizacji za pośrednictwem IL-1 ., dalej analizowaliśmy zaangażowanie sygnalizacji interferonowej. Po stymulacji neutrofili z Ptpn6 + / p, Ptpn6spin i Ptpn6spinAsk1A /. Ask2. /. myszy z rekombinowanym IFN-y, nie zaobserwowaliśmy żadnej różnicy w sygnalizacji STAT między Ptpn6 + / p, Ptpn6spin i Ptpn6spinAsk1. /. Ask2. /. KO-neutrofile (dodatkowa figura 3). Dane te są zgodne z ostatnimi badaniami pokazującymi, że nokaut IFNAR nie zapewnia ochrony u myszy Ptpn6spin (9). Podsumowując, dane te sugerują, że choroba zapalna u myszy z Ptpn6spin jest niezależna od sygnalizacji interferonu
[hasła pokrewne: lks pielgrzymowice, olza pogwizdów, pogotowie dentystyczne olsztyn ]
[patrz też: wisła strumień, lks pielgrzymowice, lks beskid brenna ]