Skip to content

Sygnalizacja ASK1 / 2 promuje zapalenie w mysim modelu neutrofilowej dermatozy

3 miesiące ago

747 words

Myszy homozygotyczne pod względem podstawienia aminokwasu Tyr208Asn na końcu karboksylowym regionu 2 homologii Src regionu 2 (SH2) zawierającego fosfatazę (SHP-1) (określane jako myszy Ptpn6spin) spontanicznie rozwijają ciężką chorobę zapalną przypominającą dermatozę neutrofilową u ludzi. Choroba u myszy Ptpn6spin charakteryzuje się uporczywym obrzękiem łapy i ropnym zapaleniem. Niedawno oprócz IL-1. oraz sygnalizację IL-1R, wykazaliśmy kluczową rolę dla kilku kinaz, takich jak SYK, RIPK1 i TAK1 w promowaniu choroby zapalnej u myszy Ptpn6spin. W celu zidentyfikowania nowych kinaz zaangażowanych w zapalenie zapośredniczone przez SHP-1B, przyjęliśmy podejście genetyczne i odkryliśmy, że kinaza i 2 regulująca apoptozę (ASK1 i ASK2) są nowymi kinazami regulującymi zapalenie łopatki za pośrednictwem Ptpn6. Podwójna delecja ASK1 i ASK2 znosiła skórną chorobę zapalną u myszy z Ptpn6spin. Ta podwójna delecja dodatkowo uratowała splenomegalię i powiększenie limfatyczne spowodowane nadmierną infiltracją neutrofili u myszy Ptpn6spin. Mechanicznie ASK reguluje chorobę, w której pośredniczy Ptpn6spin, kontrolując sygnalizację prozapalną w neutrofilach. Łącznie, niniejsze badanie identyfikuje przesłuch sygnałów sygnalizacyjnych SHP-1 i ASK jako krytyczny regulator zapalenia sterowanego IL-1. I otwiera przyszłe drogi do znalezienia nowych celów leków do leczenia dermatozy neutrofilowej u ludzi. Wprowadzenie Mutacje w genie PTPN6 kodującym białko fosfatazowe regionu 2 z homologiczną fosfatazą tyrozyny regionu regionu 2 (SH2) zawierającą fosfatazę (SHP-1) powiązano z chorobami auto-zapalnymi i autoimmunologicznymi u ludzi (1-3). Hypomorficzne zmutowane myszy Ptpn6 z homozygotyczną mutacją Tyr208Asn aminokwasów (wykazujące spontaniczne zapalenie lub spin, i określane tutaj jako myszy z Ptpn6spin) rozwijają uporczywy obrzęk łapy i ropne zapalenia, które są bardzo podobne do dermatozy neutrofilowej u ludzi (4, 5). Neutrofilna dermatoza obejmuje schorzenia, które charakteryzują się naciekaniem neutrofilowym niezwiązanym z infekcją (6), takim jak zespół Sweeta i ropnia zgorzelinowa. Podczas gdy istotna rola IL-1 w promowaniu tych chorób auto-zapalnych jest dobrze ustalona, szczególne role IL-1. i IL-1. dopiero niedawno zostały rozpoznane (5, 7). Używając myszy Ptpn6spin jako modelu choroby zapalnej, uprzednio wykazaliśmy, że IL-1 (3, ale nie IL-1 (3, jest centralną cytokiną, która promuje neutrofilowe zapalenie łapy (5). Mechanistycznie, kinaza białkowa oddziałująca z receptorem (RIPK1) wykazała regulację IL-1a. ekspresja niezależnie od RIPK3, sugerując rolę dla RIPK1 i IL-1. oś sygnalizacyjna w zapalaniu nóg na stopach (5). Kilka badań, w tym nasze, wykazało, że hemopoetyczna lub neutrofilowa delecja Ptpn6 jest wystarczająca do promowania neutrofilowego zapalenia skóry stopy (5, 8). Podejścia genetyczne umożliwiły nam określenie mechanizmów molekularnych i szlaków sygnałowych regulowanych przez SHP-1 w celu modulowania stanu zapalnego. Nasze najnowsze badania wykazały centralną rolę IL-1 (3, IL-1R, MyD88, aktywowanej kinetycznie czynnika wzrostu kinazy (TAK1), śledzionowej kinazy tyrozynowej (SYK) i RIPK1 w promowaniu choroby zapalnej u myszy Ptpn6spin, niezależnie od interferon -. /. receptor (IFNAR), stymulator genów interferonu (STING), integryna beta 3 (ITGB3) i domena oligomeryzacji wiążącej nukleotyd 2. RIPK2 (NOD2-RIPK2) sygnalizujący (5, 9, 10). Nadmierne odpowiedzi zapalne i trwałe uszkodzenie tkanek u myszy z Ptpn6spin są powodowane przez MAPK oparte na RIPK1 i sygnalizację NF-kB w komórkach hematopoetycznych (5, 9). Biorąc pod uwagę, że TAK1 jest centralnym regulatorem NF-kB, ERK i p38 poniżej aktywacji TLR (11. 13), postawiliśmy hipotezę, że inne MAPK mogą również odgrywać kluczową rolę w pośredniczeniu w zapalnej chorobie skóry u myszy Ptpn6spin. MAPK są kinazami Ser / Thr zaangażowanymi w przekazywanie sygnałów zewnątrzkomórkowych w celu regulacji przeżycia, apoptozy, metabolizmu, zapalenia i wielu innych procesów komórkowych (14). Konwencjonalne MAPK obejmują izoformę p38 JNK 1/2/3 i ERK1 / 2. Te MAPK są regulowane przez szereg poprzedzających kinaz, w tym TAK1 i kinazę regulującą sygnały apoptozy (ASK) (15). Rodzina ASK z MAP3K (ASK1, ASK2 i ASK3, kodowane odpowiednio przez MAP3K5, MAP3K6 i MAP3K15) jest spokrewniona przez homologię sekwencji i jej członkowie współdziałają w celu regulowania aktywności jednego z drugim (16. 18). ASK1 jest najczęściej badanym członkiem rodziny i jest wyższą kinazą szlaków JNK i p38 (19). Różnorodne bodźce, takie jak sygnalizacja TLR, stres ROS i stres ER mogą prowadzić do aktywacji ASK1. Chociaż wykazano, że ASK1 reguluje śmierć komórki przez apoptozę (20) i ferroptozę (21), jej rola w zaburzeniach mieloproliferacyjnych i stanach zapalnych nie została jeszcze ustalona. Tutaj pokazujemy, że sygnalizacja ASK odgrywa kluczową rolę w napędzaniu zapalenia za pośrednictwem Ptpn6spin poprzez regulację charakterystycznych cytokin zapalnych
[patrz też: zajęcia sportowe dla dzieci, strażak pielgrzymowice, odklejenie siatkówki oka ]
[patrz też: facf, mosir jastrzębie, pozycja na rowerze szosowym ]