Skip to content

Tradycyjny lek ziołowy zwiększa klirens bilirubiny poprzez aktywację receptora jądrowego CAR ad 5

2 miesiące ago

231 words

Jednakże w hepatocytach CAR może być aktywowany także poprzez mechanizm pośredni oparty na specjalnie indukowanej translokacji z cytoplazmy do jądra (41). Wpływ 6,7-dimetylosculetyny na poziomy CAR obecnego w jądrach pierwotnych hepatocytów z humanizowanych myszy CAR badano za pomocą Western blotting. Niski poziom podstawowy jądrowego CAR został wykryty w nietraktowanych hepatocytach, co może wyjaśniać zwiększoną podstawową ekspresję CYP2B10 w hodowanych komórkach w stosunku do wątroby. Jednak zgodnie z oczekiwaniem, leczenie 6,7-dimetylosculetyną znacząco zwiększyło poziom CAR w jądrze, ale nie wpłynęło na całkowitą ilość ludzkiego CAR (Figura 4d). W celu zbadania wpływu 6,7-dimetylosculetyny na klirens bilirubiny in vivo, leczono myszy z nekrotkami WT i CAR dwa razy dziennie za pomocą 6,7-dimetylosculetyny lub kontrolnego nośnika przez 3 dni. Efekty czystego związku były dość podobne do działania ekstraktu z Chin Yin, ze wzrostem zarówno klirensu bilirubiny, jak i ekspresji genów docelowych CAR (ryc. 5). Ogólnie, doszliśmy do wniosku, że 6,7-dimetylosculetin jest specyficznym aktywatorem CAR, który prawdopodobnie przyczyni się do zdolności Yin Zhi Huang do zwiększenia klirensu bilirubiny. Figura 8, 7-dimetylosculetin przyśpiesza klirens bilirubiny in vivo. (a) Grupy od pięciu do sześciu WT lub CAR. /. myszom wstrzykiwano albo nośnik kontrolny (CO) albo 6,7-dimetylosculetin (DE) (100 mg / kg) dwa razy przez 3 dni. Czwartego dnia myszy poddano badaniu ostrej klirensu bilirubiny. * P <0,05 względem sterowania WT. (b) Całkowitą wątrobową RNA otrzymano od zwierząt i równoważne ilości RNA połączono w pulę z pojedynczych myszy; 15 .g każdej próbki RNA zastosowano do analizy Northern z użyciem sond, jak wskazano. Dyskusja Oba poprzednie wyniki (24) i te opisane tutaj pokazują, że CAR jest kluczowym regulatorem usuwania bilirubiny. W zwykłych okolicznościach, CAR jest zamaskowany w cytoplazmie hepatocytów, a zatem nie wpływa na poziomy bilirubiny. Jednak w odpowiedzi na podwyższone poziomy bilirubiny, CAR aktywuje ekspresję wielu składników szlaku oczyszczania bilirubiny, co skutkuje zwiększoną szybkością klirensu. Zgłoszono, że kilka innych receptorów indukuje ekspresję głównego enzymu sprzęgającego bilirubinę UGT1A1, w tym receptorów jądrowych PXR (31) i PPARy. (28) i białka domeny AchR w domenie per-arnt-sim (35). Potencjalna reakcja tego ważnego enzymu detoksykującego na różne sygnały jest odzwierciedleniem złożoności funkcjonalnych wzajemnych zależności między tymi regulatorami. Na przykład liczne badania wskazują, że zarówno CAR, jak i PXR mogą indukować ekspresję wielu genów kodujących różne składniki szlaków metabolizmu leku (42. 44). Chociaż może to prowadzić do wspólnych efektów regulacyjnych, regulacja wspólnych genów docelowych nie oznacza, że różne receptory mają takie same efekty fizjologiczne. Zatem opisane tutaj wyniki wskazują, że ostra aktywacja CAR ma szczególnie istotny wpływ na ogólny wskaźnik klirensu bilirubiny, chociaż nadal możliwe jest obserwowanie ważnych funkcji dla innych receptorów w innych okolicznościach. Wyniki tutaj opisane pokazują również, że CAR pośredniczy w działaniu tradycyjnej chińskiej medycyny Yin Zhi Huang na bilirubiny. W chińskich i innych tradycyjnych lekach choroba jest uważana za konsekwencję braku równowagi w ciele i często uważa się za konieczne włączenie wielu składników do podejścia terapeutycznego, aby przywrócić równowagę różnym procesom. Yin Zhi Huang jest typowym przykładem takiej kombinacji. Ponieważ inne kombinacje Yin Chin o zupełnie innych składnikach są również stosowane w chińskich i innych azjatyckich tradycyjnych lekach o pozornie podobnych skutkach, Yin Chin jest uważany za główny składnik aktywny w tej mieszaninie. Zgodnie z tym, zarówno Yin Chin, jak i 6,7-dimetylosculetin są wystarczające do wywołania zarówno klirensu bilirubiny, jak i ekspresji genu docelowego CAR i stwierdzamy, że 6,7-dimetylosculetin jest aktywnym składnikiem Yin Zhi Huang i innych zawierających zioła Yin Chin.. leki, które przyczyniają się do ich biologicznych skutków. Szczególnie, że poprzednie badania wskazują, że ekstrakty z innych roślin w Yin Zhi Huang mogą zwiększać aktywność GST lub UGT1A1 (45), możliwe jest również, że inne składniki również przyczyniają się. Intrygujące jest to, że gatunki Artemisia spokrewnione z Yin Chin (np. Piołun, absynt, bylica i estragon) były stosowane w tradycyjnych lekach z wielu kultur w różnych wskazaniach, w tym schorzeniach wątroby, a wiele badań na modelach zwierzęcych wskazuje działanie hepatoprotekcyjne na różne wyciągi z Artemisia (46, 47) [patrz też: herbata z miodem i cytryną, lks beskid brenna, pogotowie dentystyczne olsztyn ] [hasła pokrewne: leczenie żylaków kończyn dolnych, strażak pielgrzymowice, lks strażak pielgrzymowice ]