Skip to content

Tradycyjny lek ziołowy zwiększa klirens bilirubiny poprzez aktywację receptora jądrowego CAR cd

3 miesiące ago

182 words

W tym teście podawana jest bolusowa dawka bilirubiny iv, a pomiar resztkowych poziomów krążenia po godzinie ocenia szybkość klirensu. TCPOBOP znacząco zwiększył klirens zgodnie z oczekiwaniami (24), ale zaobserwowano niewielki lub żaden wpływ na aktywator PXR PCN, PPAR. aktywator WY-14,643 lub aktywator AhR TCDD (Figura 1a). Całkowitą bilirubinę wątrobową mierzono również w celu ustalenia, czy spadek stężenia bilirubiny w surowicy jest spowodowany zwiększeniem kumulacji w wątrobie lub faktycznym klirensem z wątroby. Zgodnie z oczekiwaniami po aktywacji wielu składników szlaku oczyszczania przez CAR (24), bilirubina wątrobowa była znacznie niższa u myszy leczonych TCPOBOP (Figura 1b). Natomiast PXR, PPAR. lub aktywacja AhR nie wpłynęła znacząco na poziomy bilirubiny w wątrobie. Figura 1CAR koordynuje koordynację szlaku wydalania bilirubiny. (a) Myszy traktowano wstępnie różnymi związkami (kontrola CO: olej kukurydziany, TC: TCPOBOP, PCN, TCDD i WY: WY-14,643) jak wskazano przez 3 dni. Pojedynczą dawkę bilirubiny (10 mg / kg) wstrzyknięto dożylnie za pośrednictwem żyły ogonowej; bilirubina całkowita została określona 60 minut po wstrzyknięciu. * P <0,01 względem myszy kontrolnych. (b) Określono całkowitą bilirubinę wątrobową od tej samej myszy. Średnia wartość całkowitej bilirubiny z każdego leczenia jest przedstawiona jako procent odnoszący się do wartości z leczenia kontrolnego. * P <0,01 względem myszy kontrolnych. (c) Całkowitą wątrobową RNA przygotowano z tej samej myszy stosowanej w (a) i (b) i połączono równoważne ilości RNA od trzech osobników. Piętnaście mikrogramów każdej próbki RNA zastosowano do hybrydyzacji Northern z różnymi sondami, jak wskazano. Aby zbadać podstawę różnicowych odpowiedzi, zbadano ekspresję pięciu genów kodujących składniki szlaku klirensu bilirubiny i CYP1A1. TCPOBOP indukował ekspresję wszystkich pięciu genów oczyszczających zgodnie z oczekiwaniami, ale PCN, WY-14,643 i TCDD miały bardziej ograniczone i umiarkowane działanie (Figura 1c). Na przykład TCPOBOP podwyższył poziom mRNA UGT1A1 na przykład czterokrotnie, podczas gdy odpowiedź na PCN i TCDD była mniejsza niż dwukrotność, a WY-14,643 nie miało widocznego efektu. Ograniczone odpowiedzi nie wynikają z braku działania aktywatorów, ponieważ w każdym przypadku indukowano odpowiednie geny docelowe. Tak więc aktywacja PXR przez PCN silnie indukowała ekspresję GSTA1 transferazy glutationowej, a AhR aktywowany przez TCDD silnie indukował ekspresję CYP1A1. Podobnie, PPAR. aktywacja przez WY-16,643 zwiększyła proliferację komórek wątroby u tych myszy zgodnie z oczekiwaniami (dane nie pokazane). Chociaż nadal możliwe jest, że inne receptory przyczyniają się do metabolizmu bilirubiny przynajmniej w pewnych okolicznościach, wyniki te określają CAR jako szczególnie ważny regulator tego procesu. Yin Zhi Huang stymulacja klirensu bilirubiny zależy od CAR. Główna rola CAR w metabolizmie bilirubiny jest zgodna z wcześniejszymi badaniami wykazującymi pozytywne działanie fenobarbitalu na żółtaczkę (37, 38). Aby przetestować możliwość, że CAR pośredniczy również w działaniu Yin Zhi Huang na klirens bilirubiny, zarówno myszy z nokautem WT, jak i CAR były traktowane Yin Zhi Huang lub kontrolą solanki przez zgłębnik doustny przez 3 dni. Czwartego dnia myszy poddano badaniu ostrej klirensu bilirubiny. W porozumieniu z poprzednimi wynikami (19), leczenie myszy WT przez Yin Zhi Huang zwiększyło wskaźnik klirensu. Jednak efekt ten był całkowicie nieobecny u zwierząt z nokautem CAR, wykazując, że CAR jest wymagany do pośredniczenia w działaniu tego wywaru ziołowego na klirens bilirubiny (Figura 2a). Rycina 2 Terapia Yin Zhi Huang stymuluje klirens bilirubiny u WT, ale nie u myszy z knockoutem, CAR. (a) Grupy czterech WT lub CAR. /. myszom podawano żołądek z roztworem soli (PBS), kontrolą (CO) lub wywar Yin Zhi Huang (YZH) (10 ml / kg / dzień) przez 3 dni. Czwartego dnia myszy poddano badaniu ostrej klirensu bilirubiny i oznaczono całkowitą bilirubinę w surowicy, jak opisano. * P <0,05 względem myszy kontrolnych. (b) Całkowity RNA wątroby został przygotowany ze zwierząt, jak w (a). Równoważne ilości RNA zebrano od czterech osobników i 15 | ig każdej próbki RNA zastosowano do hybrydyzacji Northern z różnymi sondami, jak wskazano. (c) Cztery grupy humanizowanych myszy CAR traktowano PBS lub wzrastającymi stężeniami YZH (2,5, 5 lub 10 ml / kg / dzień) przez 3 dni. Przeprowadzono test oczyszczania ostrej bilirubiny, jak również hybrydyzację Northern z CYP2B10 i ludzkimi sondami CAR. Aby zbadać mechanizm zwiększonego klirensu bilirubiny przez Yin Zhi Huang, zbadano wątrobową ekspresję pierwotnego genu docelowego CAR CYP2B10 i pięciu składników ścieżki klirensu [więcej w: rezonans magnetyczny poznan, odklejenie siatkówki, aparat ortodontyczny nfz ] [patrz też: co oznacza sen o zdradzie, pełnia księżyca a samopoczucie, odklejenie siatkówki ]