Skip to content

Tradycyjny lek ziołowy zwiększa klirens bilirubiny poprzez aktywację receptora jądrowego CAR

3 miesiące ago

698 words

Yin Zhi Huang, wywar z Yin Chin (Artemisia capillaris) i trzy inne zioła, jest szeroko stosowany w Azji w zapobieganiu i leczeniu żółtaczki noworodków. Niedawno zidentyfikowaliśmy konstytutywny receptor androstanu (CAR, NR1I3) jako kluczowy regulator klirensu bilirubiny w wątrobie. Tutaj pokazujemy, że leczenie WT i humanizowanych transgenicznych myszy CAR z Yin Zhi Huang przez 3 dni przyspiesza klirens bilirubiny podawanej dożylnie. Ten efekt nie występuje u zwierząt z nokautem CAR. Ekspresja bilirubiny glukuronylotransferazy i innych składników szlaku metabolizmu bilirubiny jest indukowana przez traktowanie Yin Zhi Huang myszy WT lub myszy eksprymujących tylko ludzki CAR, ale nie zwierząt z nokautem CAR. 6,7-Dimetylosculetin, związek obecny w Yin Chin, aktywuje CAR w pierwotnych hepatocytach zarówno WT jak i humanizowanych myszy CAR i przyspiesza klirens bilirubiny in vivo. Wnioskujemy, że CAR pośredniczy w oddziaływaniu Yin Zhi Huang na klirens bilirubiny i że 6,7-dimetylosculetin jest aktywnym składnikiem tego leku ziołowego. CAR jest potencjalnym celem opracowania nowych leków do leczenia noworodków, genetycznych lub nabytych postaci żółtaczki. Wprowadzenie Żółtaczka, akumulacja wysokich poziomów bilirubiny w krążeniu, jest szczególnie powszechna u ludzkich noworodków (1). Bilirubina jest usuwana przez wątrobę, a zarówno pewne defekty genetyczne, jak i choroby wątroby mogą powodować hiperbilirubinemię u dorosłych (2, 3). Bilirubina jest wysoce hydrofobowa, a przewlekła hiperbilirubinemia powoduje odkładanie jej w ośrodkowym układzie nerwowym, powodując neurotoksyczność i encefalopatię. Niektóre dowody sugerują, że przewlekła żółtaczka może również tłumić układ odpornościowy, a także inne normalne funkcje fizjologiczne (4, 5). Zaproponowano cztery różne etapy metabolizmu bilirubiny (3, 6). Bilirubina jest najpierw importowana przez sinusoidalną powierzchnię hepatocytów przez rodzinę 21 nośników substancji rozpuszczonych, element 6 (SLC21A6, znany również jako transporter anionu organicznego 2, OATP2) (7). Ligandyna, homodimer lub heterodimer transferazy S-glutationu (GST) A1 i A2, wiąże bilirubinę z wysokim powinowactwem, a zatem zwiększa wychwyt. Bilirubina jest następnie glukuronidowana przez specyficzną mikrosomalną bilirubinę – difosforan urydyny – 5a-glukuronosilotransferazę (UDP-glukuronosylotransferaza 1A1, UGT1A1). Powstały hydrofilowy diglukuronid bilirubiny jest następnie wydzielany przez błonowo-kanałową błonę hepatocytów przez aktywny transporter, białko 2 spokrewnione z opornością wielolekową (MRP2) (cMOAT, ABC-C2). Przez ostatnie kilkadziesiąt lat fototerapia była stosowana w leczeniu żółtaczki noworodków. Niedawno rozważono jednak zarówno starsze, jak i nowsze podejścia farmakologiczne do żółtaczki (8). Fenobarbital, który indukuje aktywność UGT1A1 (9, 10) i obniża poziom bilirubiny u pacjentów (11. 13), jest najlepiej przebadany pod względem starszych terapii, ale istnieją również liczne leki na żółtaczkę w różnych tradycyjnych lekach. Yin Zhi Huang i wiele innych wywarów ziołowych zawierających Yin Chin stosuje się od stuleci w Azji do zapobiegania i leczenia żółtaczki noworodków (14). Yin Zhi Huang zawiera ekstrakty z czterech różnych roślin: Artemisia capillaris, Gardenia jasminoides Ellis, Rheum officinale Baill i Scutellaria baicalensis Georgi. Kilka doniesień klinicznych w chińskiej literaturze medycznej wskazuje, że leczenie Yin Zhi Huang może zwiększać klirens bilirubiny u noworodków (15. 17). W badaniach na szczurach zarówno Yin Zhi Huang, jak i wywołana fenobarbitalem glukuronylotransferaza bilirubiny i aktywność GST oraz Yin Zhi Huang miały nieco silniejszy efekt stymulujący na klirens bilirubiny niż fenobarbital (18, 19). Wykazano, że konstytutywny receptor androstanu (CAR) NR1I3 pośredniczy w reakcji wątroby na fenobarbital i inne. Fenobarbitalopodobne. związki (20-23). Niedawno wykazaliśmy, że CAR jest kluczowym regulatorem ścieżki klirensu bilirubiny i że aktywacja CAR zwiększa wskaźnik klirensu bilirubiny (24). Tutaj testujemy prognozę, że CAR pośredniczy w działaniu Yin Zhi Huang na klirens bilirubiny. Poprzez badanie przesiewowe aktywatorów CAR, identyfikujemy również aktywny związek w Yin Zhi Huang, który przyspiesza ten luz. Metody preparatów wywaru Yin Zhi Huang i Yin Chin. Wywar Yin Zhi Huang zawierający cztery różne zioła dla zgłębnika przygotowano przez gotowanie 40 g Artemisiae, 14,6 g Gardenniae, 7,2 g Rheum i 12 g Scutellariae w wodzie przez 30 minut i dostosowanie końcowej objętości do 40 ml. Do wywaru Yin Chin dodano tylko Artemisiae 40 g. Yin Zhi Huang i Yin Chin otrzymano od Chinese Herb Inc. (Houston, Texas, USA). Leczenie zwierząt
[patrz też: co oznacza sen o zdradzie, leczenie żylaków kończyn dolnych, arbuz indeks glikemiczny ]
[więcej w: arbuz indeks glikemiczny, odklejenie siatkówki oka, obliczanie wskaźnika bmi ]