Skip to content

Typowy polimorfizm SCN5A moduluje biofizyczne działanie mutacji SCN5A ad 5

1 miesiąc ago

799 words

Mutacja T512I, gdy ulegała ekspresji heterologicznej, powodowała hiperpolaryzujące przesunięcia w aktywacji i dezaktywacji, a także zwiększała powolną inaktywację. Jednak powszechny polimorfizm H558R znajdowany również w tym dziecięcym kanale Na +, który nie miał wpływu na prąd Na + typu dzikiego, osłabiał działanie bramkujące powodowane przez mutację T512I. Polimorfizm całkowicie przywrócił napięcia zależne od aktywacji i przesunięcia napięcia inaktywacji spowodowane przez mutację T512I, ale tylko częściowo przywrócił kinetyczne cechy powolnej inaktywacji. Żaden inny członek rodziny nie nosił mutacji powodującej utratę funkcji (T512I) z wyjątkiem matki, która również nosiła wariant korygujący H558R na tym samym allelu (rysunek 1a). Podczas gdy konieczne będą dodatkowe badania, aby silnie ustalić związek przyczynowo-skutkowy między blokiem przewodzenia a niewielkimi zmianami w powolnej inaktywacji, proponujemy następujące hipotezy dotyczące powiązania między obserwacjami biofizycznymi i obserwowanymi fenotypami. Pacjent opisany tutaj wykazuje spowolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego (wydłużone odstępy PR), ale nie ma wad przewodzenia śródkomorowego lub śródbłonkowego (normalne załamki P i czas trwania zespołu QRS). Niedawne badania wiązały się z podobnymi zaburzeniami bramkowania z powolną inaktywacją kanału Na + z zaburzeniami przewodzenia AV u pacjentów nie wykazujących oznak innego spowolnienia przewodzenia (9). Wyniki te wyraźnie kontrastują z fenotypem innej mutacji (G514C) związanej z powolnym przewodzeniem AV, jak również z przewodzeniem opóźnionym w przedsionkach i komorach, w tym szerokimi falami P, przedłużeniem odstępu PR i rozszerzeniem kompleksu QRS (3). Jest możliwe, że zwiększona powolna inaktywacja wytwarzana przez H558R / T512I, która powodowałaby powolne odzyskiwanie kanałów Na + z wolniejszej aktywności podczas rozkurczu niż kanały typu dzikiego (Figura 3a), zapewnia mechanizm, w którym przewodzenie AV jest wolniejsze niż przedsionek lub przewodnictwo komorowe. Mutacje, które preferencyjnie opóźniają powrót do zdrowia po inaktywacji przez wzmocnienie powolnej inaktywacji, mogą nieproporcjonalnie wpływać na komórki o dłuższym czasie trwania potencjału działania (komórki Purkinjego). W przeciwieństwie do tego, jak w przypadku G514C, mutacje ukierunkowane na proces aktywacji kanału mogą wpływać na mięsień sercowy bardziej równomiernie, jak to zaobserwowano (3). Zgodnie z tym pomysłem, warto zauważyć, że w niniejszym badaniu H558R całkowicie eliminował wpływ T512I na bramkowanie aktywacyjne (Figura 2b), ale tylko częściowo korygował wady powolnej inaktywacji. Większa akumulacja powolnej inaktywacji kanału Na + po kolejnych bodźcach w komórkach Purkinjego, z ich dłuższym potencjałem działania i mniejszą częstością interwencji rozkurczowej (23), może prowadzić do większej utraty funkcji kanału Na + w tych komórkach przy szybkim rytmie serca (130 uderzeń na minutę , podstawowa częstość akcji serca w probandzie), a tym samym wytwarzają izolowane opóźnienie przewodzenia AV. Co więcej, przedwczesny bodziec może również dalej kompromitować interwał rozkurczowy Purkinjego i prowadzić do dramatycznej utraty prądu Na + i prowadzić do całkowitego lub bezczynnego bloku repolaryzacji i przewodzenia. W wieku dorosłym fenotyp elektrofizjologiczny matki (według wywiadu), EKG i 24-godzinny ambulatoryjny monitoring był całkowicie normalny. Możliwe, że wolniejsza częstość akcji serca matki i wynikająca z tego dłuższa przerwa w rozkurczu zapewniają wystarczającą ilość czasu na powrót do zdrowia po powolnej inaktywacji i tym samym nie powodują fenotypu choroby. Podczas gdy nie wiadomo, czy w czasie dzieciństwa wykazywała nieprawidłowości w zapisie EKG podobne do probandu, to już wcześniej opisano zmniejszenie ekspresji nieprawidłowości u dorosłych z mutacjami SCN5A (3, 24). Może to również dotyczyć niezidentyfikowanych czynników kontrolujących funkcję i ekspresję kanału jonowego. Wzrasta świadomość roli powszechnych polimorfizmów w zmianie funkcji genów i podatności na choroby. Badania powiązały polimorfizmy genu z podwyższonym ryzykiem mukowiscydozy, choroby Alzheimera (12, 13), a nawet choroby serca (25, 26). Oprócz ich roli w chorobie, uważa się również, że polimorfizmy powodują nadwrażliwość na leczenie farmakologiczne (27), a także ryzyko proarytmiczne związane z leczeniem farmakologicznym (15, 28). Badanie to stanowi pierwszy przykład, w którym polimorfizm w tym samym genie co rzadka mutacja zmienia efekt biofizyczny mutacji na białku kanałowym. Podziękowania Ta praca została wsparta przez American Heart Association, południowo-afiliowane (do PC Viswanathan) i przez NIH (GM-56307 do JR Balser, U01 HL-65962 do PC Viswanathan i HD-39946 do DW Benson). Autorzy dziękują członkom rodziny przedmiotowej za ich udział Badania nie byłyby możliwe bez pomocy technicznej Ping Lu i pomocy Lindy Herrell i Marlene Brabham w zbieraniu materiałów dla pacjentów. Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: przedsionkowo-komorowe (AV); pierwszy depolaryzowany impuls (P1); drugi depolaryzowany impuls (P2).
[patrz też: olza pogwizdów, zajęcia sportowe dla dzieci, naturalne barwniki do jajek ]
[podobne: lks strażak pielgrzymowice, wisła strumień, lks pielgrzymowice ]