Skip to content

Typowy polimorfizm SCN5A moduluje biofizyczne działanie mutacji SCN5A

2 miesiące ago

720 words

Nasze zrozumienie genetycznych podstaw choroby rozszerzyło się wraz z identyfikacją rzadkich zmian w sekwencji DNA (mutacje.), Które wywołują choroby dziedziczne, takie jak mukowiscydoza, padaczka wrodzona i arytmie serca. Typowe warianty sekwencji (a polimorfizmów.) Są również uważane za czynniki ryzyka w wielu chorobach. Mutacje w SCN5A, genie kanału Na + serca, które powodują zmniejszenie prądu Na +, mogą wywoływać ciężkie, zagrażające życiu zakłócenia rytmu serca (tj. Zespołu Brugadów), izolowanej choroby przewodzenia serca lub kombinacji tych zaburzeń. Choroba przewodzenia manifestuje się klinicznie jako spowolnienie rytmu serca (bradykardia), omdlenie lub. Zawroty głowy .. Ostatnie badania elektrofizjologiczne ujawniają, że mutacje w poszczególnych rodzinach wykazujących chorobę przewodzenia serca powodują wyraźne skutki w kilku konkurencyjnych procesach bramkowania zależnych od napięcia, ale mimo to powodują łagodną sieć. zmniejszenie prądu Na +. Tutaj pokazujemy, że wspólny polimorfizm SCN5A (H558R) w łączniku cytoplazmatycznym na poziomie I-II kanału Na +, obecny w 20% populacji, może łagodzić in vitro działanie pobliskiej mutacji (T512I) na funkcję kanału Na +. Mutacja i polimorfizm znaleziono w tym samym allelu dziecka z izolowaną chorobą przewodzenia, co sugeruje bezpośrednie funkcjonalne powiązanie między polimorfizmem i mutacją w tym samym genie. J. Clin. Invest.111: 341. 346 (2003). doi: 10,1172 / JCI200316879. Wprowadzenie Dziedziczne mutacje w rodzinie genów kodujących podjednostki tworzące pory Na kanale sterowane napięciem (SCNXA) leżą u podstaw szerokiego spektrum zaburzeń neurologicznych, mięśniowo-szkieletowych i sercowo-naczyniowych. Mutacje w SCN5A, genie kanału Na + na sercu, zwykle wywołują zaburzenia rytmu serca (1. 3); jednak coraz wyraźniej widać, że wiele podstawień pojedynczych aminokwasów w regionie kodującym SCN5A może wywoływać szerokie spektrum zachowania rytmu serca. Podczas gdy pacjenci z mutacjami SCN5A związanymi z długim zespołem QT lub zespołem Brugadów doświadczają nagłych, zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca, pacjenci z izolowaną chorobą przewodzenia wykazują spowolnienie rytmu serca (bradykardię), które objawia się klinicznie jako omdlenie, a może tylko jako zawroty głowy. Funkcjonalne badania biofizyczne sercowych kanałów Na + z mutacjami zespołu Brugadów niezmiennie ujawniają defekty zarówno funkcji bramkowania, jak i ekspresji błony powierzchniowej, które prowadzą do wyraźnego zmniejszenia prądu Na + (4. 6). Powoduje to nieproporcjonalne przyspieszenie repolaryzacji w warstwie komórek nasierdziowych, prowadząc do transmuralnego gradientu elektrycznego, który wywołuje reiterancyjne arytmie (7, 8). W nowszych badaniach kanałów Na + zidentyfikowano szczególne mutacje związane z izolowaną chorobą przewodzenia; badania te ujawniły defekty, które również prowadzą do zmniejszenia prądu Na +, aw niektórych przypadkach defekt czynnościowy kanału jonowego jest łagodny (3, 9). Podczas gdy nawet pojedyncza mutacja kanału Na + może powodować wiele zmian w funkcji bramkowania, z których każda może indywidualnie drastycznie zwiększać lub zmniejszać prąd Na +, modele obliczeniowe pobudliwości sercowej wyposażone, by uwzględnić zestaw tych mutacyjnych efektów, mogą przewidywać jedynie łagodny spadek netto w Prąd Na + (3). Mutacje związane ze zmniejszeniem prądu Na + mogą wywoływać zespół Brugadów, chorobę przewodzenia lub oba. O ile ciężkość defektu czynnościowego kanału Na + może w niektórych przypadkach leżeć u podstaw fenotypu EKG (3), inne nierozpoznane czynniki (tj. Regulacja humoralna, podjednostki pomocnicze, regulacja transkrypcyjna) z pewnością odegrają pewną rolę. W niedawnym badaniu zidentyfikowano nowe locus zespołu (10) Brugadów, odmiennego od SCN5A i związanego z postępującą chorobą przewodzenia, co sugeruje, że inne geny mogą również odgrywać rolę w przejawianiu fenotypu choroby. Większość współczesnych badań kanałów jonowych ma na celu scharakteryzowanie funkcjonalnych skutków izolowanych mutacji związanych z rzadkimi chorobami. Jednocześnie, polimorfizmy pojedynczego nukleotydu, zmiany sekwencji DNA, które są powszechne w populacji, są związane z fenotypową zmiennością w fizjologii, farmakologii i patofizjologii (11. 14). Niedawno zidentyfikowano polimorfizm SCN5A (Y1102) u osób pochodzenia afrykańskiego i wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia arytmii (15). Co zaskakujące, w badaniach nie zidentyfikowano polimorficznych alleli, które modulują fenotypy choroby przez wpływ na efekty odziedziczonych mutacji w obrębie tego samego genu. Tutaj pokazujemy, że wspólny allel SCN5A (H558R), obecny u jednej z pięciu osób (16), łagodzi defekt bramkowania spowodowany przez pobliską mutację (T512I) w kanadyjskim łączniku Na + kanału DI-DII
[więcej w: herbata z miodem i cytryną, strażak pielgrzymowice, nalewka z aronii liście wiśni ]
[patrz też: obliczanie wskaźnika bmi, pierogi z mąki orkiszowej, pogotowie dentystyczne olsztyn ]