Skip to content

Wystąpienie autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego (ALPS) u ludzi w wyniku akumulacji defektów genetycznych ad 5

3 miesiące ago

686 words

Tego rodzaju mechanizm obserwuje się zwykle w genetycznych zaburzeniach rozwoju, gdzie może być zaangażowany w ratowanie trisomii lub monosomii podczas rozwoju embrionalnego (22). Telomeryczne UPD obserwowane w naszych przypadkach ALPS może odzwierciedlać hotspot rekombinacji na chromosomie 10q (jak opisano w 10q syndrom, pozycja 23), ale bardziej prawdopodobne jest, że odzwierciedla selektywną przewagę zapewnianą przez otrzymane homozygotyczne mutacje TNFRSF6. Zdarzenia te mogą wystąpić podczas embriogenezy (pacjent 2) lub później w życiu (od początku objawów klinicznych było opóźnione u pacjentów 5, 6 i 7). Implikacja genów modyfikujących w początkach ALPS była wcześniej postulowana. Niniejsze wyniki podkreślają rolę zdarzeń somatycznych wpływających na drugi allel TNFRSF6 jako modyfikator w ekspresji ALPS. Jednak nie można ściśle wykluczyć, że te somatyczne zdarzenia FAS wynikają z innej, ale nieokreślonej, mutacji linii płciowej w rzeczywistości. modyfikator. geny. Homostaza limfocytów i tolerancja są utrzymywane przez kilka punktów kontrolnych, w tym edycję receptora antygenu, modulację, anergię i centralną lub obwodową klonalną delecję autoreaktywnych limfocytów (24). Warianty białek zaangażowanych w aktywację, przeżycie, proliferację i śmierć komórek mogą przyczyniać się do pojawienia się autoimmunizacji (25). Na przykład, warianty genów dla cząsteczek HLA (wybór dla limfocytów samoreaktywnych), PTPN22 (regulujący przekazywanie sygnału przez antygen) i CTLA-4 (hamowanie proliferacji komórek T) są czynnikami ryzyka w występowaniu różnych chorób autoimmunologicznych. Postulowano, że ze względu na umiarkowany wpływ funkcjonalny tych wariantów, dodatkowe zdarzenia są wymagane w celu ominięcia punktów kontrolnych tolerancji. Ten model odpowiada za stosunkowo długi czas wystąpienia choroby autoimmunologicznej u większości pacjentów. Nasza identyfikacja połączonej mutacji germinalnej TNFRSF6 (z niekompletną penetracją kliniczną) i zdarzenie somatyczne wpływające na drugi allel TNFRSF6 pokazuje teraz, że uderzenie w każdy z 2 alleli tego samego genu może prowadzić do limfoproliferacji i autoimmunizacji. Na podstawie tej obserwacji można założyć, że kombinacje wariantów genów i mutacji somatycznych w genach zaangażowanych w śmierć komórki (takich jak Bim, Bid lub kaspazy) lub w regulacji proliferacji komórek (takich jak PD-1 lub CTLA- 4) może być zaangażowany w pojawienie się choroby autoimmunologicznej poprzez selekcję samoreaktywnych limfocytów T i B. Hipotezę tę można przetestować w modelach autoimmunizacji, w których można zidentyfikować samoreaktywne klony komórek T i / lub B. Mutacje somatyczne występują stosunkowo często (tj. 10. 6 na gen na podział komórki) (26). W związku z tym, w kontekście wysokiego podziału komórek obserwowanego zarówno w prekursorach limfatycznych, jak i dojrzałych limfocytach, należy wziąć pod uwagę rolę mutacji somatycznych w wyzwalaniu początku choroby autoimmunologicznej. Podsumowując, nasze obecne wyniki potwierdzają. 2-trafienie. hipotezy dotyczące nienowotworowej choroby i podkreślają możliwy wpływ mutacji somatycznych na pojawienie się innych chorób autoimmunologicznych u ludzi. Metody Badanie populacji. W badaniu wzięło udział siedmiu pacjentów z typowymi objawami ALPS (w tym 3 z objawami autoimmunologicznymi) i przenoszących heterozygotyczne mutacje TNFRSF6 wpływające na ECD białka (Tabela 1). Krewni pacjentów od do 5 (w tym 7 bezobjawowych MPR), jak również 3 pacjentów z heterozygotyczną heterozygotyczną mutacją ICD TNFRSF6 (D269fsX279, G253D, K296fsX279) byli również badani jako kontrole. Protokół badania został zatwierdzony przez lokalną komisję badawczą (CPP Ile de France II, Ministerstwo Badań, Paryż Francja). Uzyskano świadomą zgodę od pacjentów lub ich rodzin przed przystąpieniem do badania. Immunofluorescencja i sortowanie komórek. Stosując cytometrię przepływową, procent komórek T DN określono jako procent komórek TCR-dodatnich, które nie miały ekspresji CD4 i CD8. Rozmrożone jednojądrzaste komórki krwi obwodowej inkubowano z koktajlem 2,5. L anty-TCR PAN. /. Przeciwciało PC5 (IP26A, Immunotech, Beckman Coulter), 5 (ll przeciwciała anty-CD4-APC (SK3), 10 (ll przeciwciała anty-CD8-V500 (RPAT8), 10. L przeciwciała anty-CD95-PE ( DX2) i 10 (ll anty-HLA-DP-DQ-DR-FITC (TU39) (BD Biosciences) na 4 miliony komórek. Akwizycję i sortowanie komórek przeprowadzono za pomocą cytometru ARIA I lub ARIA II (BD Biosciences), a dane analizowano za pomocą oprogramowania Flowjo (TreeStar Inc.). Testy osocza IL-10 i FAS-liganda i apoptozy. Poziomy IL-10 i FAS-liganda w osoczu i apoptozę badano jak opisano poprzednio (4). Wykrywanie mutacji TNFRSF6
[podobne: wisła strumień, aparat ortodontyczny nfz, pełnia księżyca a samopoczucie ]
[podobne: pogotowie dentystyczne olsztyn, nalewka z aronii liście wiśni, co oznacza sen o zdradzie ]