Skip to content

Wystąpienie autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego (ALPS) u ludzi w wyniku akumulacji defektów genetycznych czesc 4

3 miesiące ago

759 words

W przeciwieństwie do tego, jeśli defekt FAS jest częściowy (jak na przykład w przypadku mutacji heterozygotycznej), choroba ludzka rozwija się u 70% nosicieli (13). Częściowa kliniczna penetracja heterozygotycznych mutacji TNFRSF6 w ALPS sugeruje, że oprócz mutacji w linii zarodkowej TNFRSF6, Drugie uderzenie. jest wymagany do wystąpienia choroby. W tym miejscu zidentyfikowaliśmy somatyczne zdarzenia genetyczne wpływające na drugi allel TNFRSF6 u 7 pacjentów z mutacją heterozygotyczną linii zarodkowej z niską penetracją kliniczną. U tych pacjentów mała część limfocytów nie miała funkcjonalnego FAS. prowadząc do niekontrolowanej proliferacji i autoimmunizacji. Mutacje lub nonsensowne mutacje somatyczne zidentyfikowano u 3 pacjentów, natomiast somatyczne UPD (powielenie zmutowanego allelu z utratą allelu typu dzikiego) stwierdzono u pozostałych 4 pacjentów. Co ciekawe, zidentyfikowaliśmy zdarzenia somatyczne u 7 pacjentów przenoszących heterozygotyczne mutacje TNFRSF6 z linii germinalnej, wpływające na ECD w FAS. Wiadomo, że te ostatnie często powodują utratę ekspresji FAS w błonie komórkowej, a co za tym idzie, haploinsufficiency (18). Zostało to potwierdzone przez analizę komórek z MPR, w których była obecna tylko mutacja zarodkowa. Ekspresja połowy normalnego poziomu receptora FAS jest wystarczająca do wywołania apoptozy i może uniemożliwić wystąpienie ALPS i odpowiadać za niską kliniczną penetrację obserwowaną przy mutacjach TNFRSF6 ECD. Dodatkowe zdarzenie somatyczne doprowadziło do wyraźnej, głębokiej defektu ekspresji w niewielkiej ilości pojedynczych dodatnich limfocytów T i w większości limfocytów T DN od wszystkich z wyjątkiem pacjenta. W tym ostatnim przypadku pacjent nosił 2 mutacje nieprawidłowego działania (jedną linię zarodkową i jedną somatyczną), które według przewidywań były niefunkcjonalne. Kolejny defekt funkcjonalny in vivo może zatem być konsekwencją braku ekspresji FAS w błonie komórkowej lub braku sygnału apoptozy. Może to wynikać z braku multimeryzacji receptora lub braku wywoływania śmierci rekrutacji kompleksu sygnałowego (DISC) przez resztkowe cząsteczki FAS. W konsekwencji, podwójnie zmutowane limfocyty nie mogły zostać zabite przez FAS-L. Podobną sytuację obserwowano u pacjentów z odziedziczonymi heterozygotycznymi mutacjami homozygotycznymi lub złożonymi (9, 15). Limfoproliferacja obserwowana u tych ostatnich pacjentów wykazała, że pełny defekt FAS prowadził do niekontrolowanej proliferacji limfocytów T i (w mniejszym stopniu). Przeciwnie, wiadomo, że większość mutacji nieprawidłowego działania wpływających na ICD TNFRSF6 wywiera negatywny wpływ transgrenowy, ponieważ zmutowane białko prawdopodobnie trymeruje z FAS typu dzikiego. Zakładając, że skuteczne tworzenie DISC i późniejsze wyzwalanie apoptozy wymagają jedynie trimerów FAS typu dzikiego, oszacowano, że z 8 trimerów będzie funkcjonalny. Wynikająca z tego wada apoptozy może wystarczyć do wyjaśnienia wystąpienia ALPS. W związku z tym kliniczna penetracja mutacji TNFRSF6 o nieswojonej ICD była kompletna w większości rodzin (19). Ponadto u 3 badanych pacjentów z mutacjami ICD nie stwierdzono dodatkowego defektu genu TNFRSF6. Warto zauważyć, że wcześniej opisane przypadki ALPS wywołane przez somatyczne heterozygotyczne mutacje (10, 11) były w większości związane z mutacjami ICD TNFRSF6. Obserwacja ta sugerowała, że mutacje somatyczne ICD TNFRSF6 znacząco pogarszają funkcję FAS i dostarczają zmutowanym komórkom selektywną przewagę in vivo. Co więcej, u pacjentów z mutacjami somatycznej ICD rozwinęła się choroba kliniczna pomimo niskiego odsetka (10%. 20%) zmutowanych limfocytów. Podobny obraz zaobserwowano w naszych obecnych przypadkach, ponieważ zdarzenia somatyczne obserwowano w niewielkiej części pojedynczych dodatnich limfocytów T oraz w dużej części komórek T DN. Ta obserwacja potwierdza koncepcję, zgodnie z którą drugi trafienie (mutacja somatyczna lub UPD) wraz z genem zarodkowym zmutowanym ECD TNFRSF6, głęboko zaburza funkcję FAS i zapewnia podwójnie zmutowane komórki T z selektywną przewagą in vivo. Podwójnie zmutowane komórki padły spontanicznie in vitro i dlatego nie można było ich przetestować. W związku z tym ekspansja in vitro pacjentów. Komórki T doprowadziły jedynie do akumulacji mutantów linii płciowej. W związku z tym wielkość wywołanego przez FAS defektu apoptozy była podobna w komórkach T odpowiednio u pacjentów i ich bezobjawowych zmutowanych krewnych. Połączenie mutacji genu linii zarodkowej i tego samego genu odnotowano w przypadku nowotworów z wrodzoną predyspozycją, taką jak retinoblastoma (20). Podobnie, mutacje nieprawidłowego działania TNFRSF6 poza domeną śmierci są związane z LOH w chłoniakach nieziarniczych (21). LOH obserwowany u 4 pacjentów z mutacją ECD w linii płciowej TNFRSF6 wynikał z utraty allelu typu dzikiego i współistniejącej duplikacji mutanta, tj. Telomerowej UPD
[patrz też: strażak pielgrzymowice, herbata z miodem i cytryną, odklejenie siatkówki oka ]
[hasła pokrewne: odklejenie siatkówki oka, obliczanie wskaźnika bmi, pierogi z mąki orkiszowej ]