Skip to content

Wystąpienie autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego (ALPS) u ludzi w wyniku akumulacji defektów genetycznych

2 tygodnie ago

683 words

Choroby autoimmunologiczne rozwijają się u około 5% ludzi. Mogą powstać, gdy pomijane są punkty kontrolne układu odpornościowego samoobrony w wyniku odziedziczonych mutacji kluczowych genów zaangażowanych w aktywację limfocytów, przeżycie lub śmierć. Na przykład, autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny (ALPS) wynika z defektów punktów kontrolnych samo-tolerancji w wyniku mutacji w nadrodzie receptora TNF genu kodującego receptor śmierci, członek 6 (TNFRSF6, znany również jako FAS). Jednak niektóre nosiciele mutacji pozostają bezobjawowe przez całe życie. Wykazaliśmy obecnie u 7 pacjentów z ALPS, że choroba rozwija się w wyniku odziedziczonej heterozygotycznej mutacji TNFRSF6 połączonej z somatycznym wydarzeniem genetycznym w drugim allelu TNFRSF6. Analiza pacjentów. CD4. CD8. (podwójne ujemne) komórki T. kumulacja jest znakiem firmowym ALPS. wykazali, że w tych komórkach 3 pacjentów miało somatyczne mutacje w swoim drugim allelu TNFRSF6, podczas gdy u 4 pacjentów utracono heterozygotyczność przez telomerową jednojądrową disomię chromosomu 10. Ta obserwacja zapewnia molekularne podstawy niezłośliwego rozwoju choroby autoimmunologicznej u ludzi i może rzucić światło w sprawie mechanizmu leżącego u podstaw występowania innych chorób autoimmunologicznych. Wprowadzenie Autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny (ALPS, znany również jako zespół limfoproliferacyjny z autoimmunizacją lub zespołem Canale-Smitha) (1) jest chorobą człowieka charakteryzującą się łagodną limfoproliferacją (powiększenie śledziony i (lub) rozlaną limfadenopatia) oraz podwyższone poziomy immunoglobulin w surowicy (IgG i IgA), poziomy IL-10 w osoczu (2, 3) i poziomy FAS-L. (4), akumulacja we krwi i narządach limfoidalnych limfocytów T CD4aCD8a TCRy + (określanych również jako komórki T podwójnie negatywne [DN]), podatność na choroby nowotworowe (5) i objawy autoimmunologiczne (6 7). Mutacje w nadrodzie receptora TNF, członek 6 (TNFRSF6) (kodowanie FAS, znane również jako receptor CD95) są najczęstszą przyczyną ALPS (8, 9). Pacjenci nosiciele homozygotycznej mutacji TNFRSF6 mają wczesny początek ciężkiego fenotypu, podczas gdy osobnicy z heterozygotycznymi mutacjami TNFRSF6 prezentują ALPS o zmiennej intensywności. Komórki T od pacjentów z mutacjami homozygotycznymi lub heterozygotycznymi TNFRSF6, odpowiednio, wykazują pełne lub częściowe upośledzenie funkcji w teście apoptozy indukowanym FAS in vitro. Ponadto niedawno opisano somatyczne mutacje heterozygotyczne w TNFRSF6 u pacjentów z klinicznym fenotypem ALPS (10, 11). W naszych warunkach eksperymentalnych aktywowane komórki T wykazywały normalną wrażliwość na apoptozę indukowaną FAS in vitro (11). Niemożność wykrycia defektu apoptozy była wynikiem spontanicznej apoptozy in vitro zmutowanych limfocytów T. Jednak ponad 80% tych pacjentów. DN T komórki zostały zmutowane. Pacjenci ci wykazywali mozaikową ekspresję somatycznej mutacji TNFRSF6, która zapewniała komórkom dotkniętym selektywną przewagę i stanowiła obserwowaną limfoproliferację i autoimmunizację. Jednakże mutacje heterozygotycznych linii zarodkowych TNFRSF6 nie zawsze są związane z ekspresją kliniczną (częściową penetracją kliniczną), ponieważ niektórzy mutanci dodatnio spokrewnieni (MPR) pozostają bezobjawowi pomimo in vitro indukowanego przez FAS upośledzenia apoptozy na ich limfocytach T. Obserwacja ta doprowadziła nas do postulowania, że drugie zdarzenie jest konieczne do ekspresji choroby u pacjentów z mutacjami TNFRSF6, gdy obserwuje się niecałkowitą penetrację. Tutaj donoszemy, że połączenie mutacji w germinalnej TNFRSF6 i zdarzenia somatycznego upośledzającego drugi allel TNFRSF6 może odpowiadać za początek fenotypu klinicznego w ALPS. Wyniki Charakterystyka biologiczna 7 pacjentów z ALPS i ich bezobjawowych krewnych. W kohorcie pacjentów z ALPS z mutacją heterozygotyczną TNFRSF6 badaną w naszej instytucji (n = 87), 16% (n = 14) mutacji w linii płciowej wpłynęło na domenę zewnątrzkomórkową (ECD) TNFRSF6. Okazało się, że penetracja kliniczna jest znacznie niższa w przypadku heterozygotycznych mutacji ECD (30% nosicieli rozwinęło ALPS) niż w przypadku mutacji heterozygotycznych domen wewnątrzkomórkowych (ICD) (80% nosicieli opracowało ALPS) (12, 13). Obserwacja ta sugeruje, że dodatkowe zdarzenia są niezbędne do ekspresji choroby ALPS u nosicieli mutacji TNFRSF6 z niepełnym klinicznym wykryciem. W celu wyszukania tych dodatkowych zdarzeń przeanalizowaliśmy dostępne komórki T od 7 pacjentów z typowymi klinicznymi objawami ALPS związanymi z monoallelicznymi mutacjami wpływającymi na ECD TNFRSF6 (Tabela 1) i porównano z bezobjawowymi rodzinnymi nosicielami w 4 przypadkach. Najpierw policzono markery ALPS: procent komórek T DN, stężenie FAS-L w osoczu i stężenia IL-10 (2, 4, 14) (Figura 1A)
[patrz też: pełnia księżyca a samopoczucie, olza pogwizdów, herbata z miodem i cytryną ]
[hasła pokrewne: lks strażak pielgrzymowice, wisła strumień, lks pielgrzymowice ]