Skip to content

Zewnątrzkomórkowy wapń wywołuje odpowiedź chemokinetyczną z monocytów in vitro i in vivo

2 miesiące ago

690 words

Rekrutacja makrofagów do miejsc śmierci komórki ma kluczowe znaczenie dla indukcji odpowiedzi immunologicznej. Stężenia wapnia w płynach pozakomórkowych różnią się znacznie i są szczególnie wysokie w miejscach urazu lub infekcji. Postawiliśmy hipotezę, że pozakomórkowy wapń uczestniczy w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej, być może działając poprzez siedmioprzezbłonowy receptor wapniowy (CaR) na dojrzałe monocyty / makrofagi. Zaobserwowaliśmy zależny od dawki wzrost chemotaksji monocytów w odpowiedzi na zewnątrzkomórkowy wapń lub selektywny allosteryczny aktywator CaR NPS R-467. Przeciwnie, monocyty pochodzące od myszy z niedoborem CaR nie miały prawidłowej odpowiedzi chemotaktycznej na gradient wapnia. Warto zauważyć, że aktywacja CaR monocytów niosących receptor synergistycznie zwiększa odpowiedź transmigracyjną monocytów na chemokinę MCP-1 w połączeniu ze zwiększoną ekspresją pokrewnego jej receptora CCR2 na powierzchni komórki. Odwrotnie, stymulacja monocytów za pomocą MCP-1 lub SDF-1. wzajemnie zwiększoną ekspresję CaR, co sugeruje podwójnie wzmagającą interakcję Ca2 + z chemokinami w rekrutacji komórek zapalnych. Podskórne podawanie myszom z Ca2 +, MCP-1 lub (silniej) kombinacja Ca2 + i MCP-1 wywoływały nacieki zapalne składające się z monocytów / makrofagów. Zatem pozakomórkowe wapń działa jako jonowy środek chemokinetyczny zdolny do modulowania wrodzonej odpowiedzi immunologicznej in vivo i in vitro przez bezpośrednie i pośrednie działanie na komórki monocytowe. Odkładanie wapnia może być zarówno konsekwencją, jak i przyczyną przewlekłych zmian zapalnych w miejscach urazów, infekcji i miażdżycy. Wstęp Kumulacja komórek odpornościowych w miejscach urazu lub infekcji jest krytycznym wymiarem obrony gospodarza, który osiąga się dzięki wysoce konserwatywnym mediatorom adhezji komórkowej i ruchliwości komórek. Duża rodzina białkowych cytokin zdolnych do indukowania migracji komórek jest zbiorczo określana jako chemokiny. Chemokiny mogą być wytwarzane praktycznie we wszystkich typach komórek u ssaków (1-3). Chemokiny pośredniczą w ich funkcji poprzez siedmiowrzeźbowe, sprzężone z białkiem G receptory (7-TMR); brak chemokin lub ich receptorów powoduje znaczące zmiany fenotypowe u myszy (3-5). Obejmują one zmienione reakcje zapalne na patogenne lub alergiczne wyzwania i łagodzą zmiany miażdżycowe w modelach choroby naczyniowej (6). Stwierdzono, że pozakomórkowe płyny w miejscach urazu lub infekcji zawierają wysokie stężenia wapnia (7. 9), a przewlekłe stany zapalne i miażdżyca są związane z osadzaniem soli wapnia (6, 10, 11). Stężenie wapnia w takich warunkach może być znacznie wyższe niż w surowicy (7. 9). Postawiliśmy hipotezę, że takie pozakomórkowe gradienty wapnia aktywnie uczestniczą w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej, działając przez receptor wapniowy (CaR). CaR jest członkiem nadrodziny 7-TMR i reaguje na stężenia Ca2 + w zakresie milimolarnym znajdowanym w płynach zewnątrzkomórkowych (12). Pierwotnie zdefiniowano go jako jego rolę w pośredniczeniu układowej homeostazy wapnia; jednak od tego czasu wykazano, że ma on właściwości plejotropowe, w tym zmiany proliferacji komórkowej, różnicowania i apoptozy (13-16). W komórkach krwiotwórczych ulega ekspresji na dojrzałych monocytach / makrofagach i podgrupach populacji progenitorowych w szpiku kostnym (17, 18). Zwierzęta zaprojektowane tak, by wykazywały niedobór tego receptora, wydają się normalne po urodzeniu, ale umierają z bardzo podwyższonym poziomem wapnia we krwi w ciągu pierwszych kilku tygodni życia (19, 20). Aktywacja receptora jest maksymalnie 5 mM Ca2 + (13), i opracowano selektywne aktywatory CaR, które wydajnie naśladują indukowaną Ca2 + aktywację poprzez mechanizm allosteryczny (np. NPS R-467 i jego mniej aktywny stereoizomer, S-467) ( 21). Te środki są małocząsteczkowymi związkami znanymi jako kalcymimetyki, które oddziałują z domenami transbłonowymi CaR i wzmagają działanie agonistów polikationowych (takich jak Ca2 +), które wiążą się z aminobinalną domeną zewnątrzkomórkową receptora. Kalcymimetyki są obecnie w badaniach klinicznych w leczeniu pierwotnej nadczynności przytarczyc, zaburzenia, w którym CaR jest nieczynny, i stanowią użyteczne narzędzia farmakologiczne do oceny mediacyjnej roli CaR w komórkach wyrażających CaR, w których wysoki Ca2 + moduluje działanie komórki. Transdukcja sygnału CaR odbywa się za pośrednictwem szlaku Glyi hamującego toksynę krztuścową, a także mechanizmu niewrażliwego na toksynę krztuśca, który prawdopodobnie obejmuje G q / 11 (22. 24). Ostatnio wykazano ekspresję CaR na powierzchni komórkowej na dojrzałym ludzkim CD14 + PBMC (17, 18, 25).
[przypisy: naturalne barwniki do jajek, pozycja na rowerze szosowym, pełnia księżyca a samopoczucie ]
[patrz też: pozycja na rowerze szosowym, leczenie żylaków kończyn dolnych, strażak pielgrzymowice ]