Skip to content

Zmiany w regulatorowych komórkach T Tr1 regulowanych CD46 u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

2 tygodnie ago

731 words

Funkcja Loss of Treg wydaje się być krytycznym czynnikiem w patogenezie ludzkich chorób autoimmunologicznych. Uwaga skupiła się na defektach Trenerów CD4 + CD25high i opracowano techniki w celu określenia ich funkcji. Przeciwnie, rola limfocytów T regulatorowych Tr1, które wydzielają przeciwzapalną cytokinę IL-10, w chorobie autoimmunologicznej, nie została dobrze oceniona. CD46 jest nowo zdefiniowaną cząsteczką kostymulującą do aktywacji komórek T, a ludzkie limfocyty T stymulowane CD46 indukują fenotyp Tr1 Treg ze znacznymi ilościami wydzielania IL-10. W tym artykule zbadano rolę komórek Tr1 u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (MS) przez stymulację komórek T CD4 + mAb anty-CD3 i -CD46 i pomiar wydzielania IL-10. Wystąpiły uderzające defekty w indukcji komórek Tr1 z costymulation CD46 mierzonej przez IL-10, ale nie IFN-y. wydzielanie u pacjentów z SM w porównaniu ze zdrowymi osobnikami. Ta utrata sekrecji IL-10 związanej z komórkami Tr1 była specyficzna dla kostymulacji CD46, a nie CD28 i była związana ze zmienioną regulacją izoformy CD46-Cy2, która różnicowo reguluje funkcję limfocytów T w transgenicznym modelu mysim CD46. Dane te pokazują drugi poważny defekt Treg w ludzkiej chorobie autoimmunologicznej związanej ze szlakiem CD46. Wprowadzenie MS jest złożoną chorobą genetyczną charakteryzującą się zapaleniem w białej istocie OUN, w której pośredniczą aktywowane autoreaktywne limfocyty (1-7). CD46, początkowo zidentyfikowany jako regulator receptora dopełniacza dla C3, a następnie jako receptor dla kilku patogenów (8. 10), okazał się ostatnio silną cząsteczką kostymulującą dla ludzkich komórek T (11, 12). Ta powszechnie wyrażana determinanta jest białkiem błonowym typu I, złożonym z 4 krótkich konsensusowych powtórzeń i regionu bogatego w serynę, treoninę i prolinę, po której następuje segment transbłonowy, zakotwiczona wewnątrzplazmatycznie 12 aminokwasów i krótki ogon cytoplazmatyczny. Ze względu na alternatywne składanie, powstają 2 odrębne ogonki intracytoplazmatyczne 16 (Cyt1) lub 23 (Cyt2) aminokwasów (13), które różnicowo regulują zapalenie indukowane przez komórki T in vivo (14). Co ważne, ludzkie limfocyty T poddane obróbce CD46 w obecności IL-2 nabywają fenotyp Treg typu Treg, wydzielając duże ilości IL-10 (15) i granzym B (16). W zależności od sygnałów kostymulujących, komórki T aktywowane CD46 mogą również różnicować się w kierunku odpowiedzi Th1 ze zwiększoną IL-10, IL-2 i IFN-y. sekrecja, ale zmniejszyła produkcję IL-5 (17). Opisano trzy główne klasy immunoregulujących limfocytów T (18): komórki Th2 / Th3 (19, 20), komórki CD4 + CD25high (21, 22) i komórki Tr1 (23). Immunoregulujące komórki Tr1 zostały zidentyfikowane przez Roncarolo i współpracowników (24) i wydzielać IL-10, silną immunosupresyjną cytokinę z plejotropowymi aktywnościami na komórkach B, T i mastocytów. Podczas gdy poprzednie eksperymenty sugerowały znaczenie IL-10 w regulacji EAE, mysiego modelu MS (25, 26), rola komórek Tr1 u pacjentów z ludzkimi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak MS, nie była badana ex vivo. Badanie komórek Tr1 jest szczególnie interesujące w MS, jako wzrost w limfocytach T IFN-y. i obserwowano wydzielanie IL-12 (27) i wzrost mRNA IL-12p40 ze zmniejszeniem ekspresji mRNA IL-10 (28). Ostatnio wiele grup wykazało defekt w CD4 + CD25 wysokich tregach u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (29. 31) i innymi chorobami autoimmunologicznymi (5, 32, 33). Biorąc pod uwagę centralną rolę komórek IL-10 i Tr1 w regulowaniu odpowiedzi immunologicznych, postulowaliśmy, że ludzka choroba autoimmunologiczna będzie miała wiele wad w immunoregulujących limfocytach T i że obserwowane będą defekty w komórkach Tr1. Ponieważ komórki T aktywowane CD46 nabyły fenotyp Trl, ustaliliśmy, czy aktywacja CD46 była upośledzona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Zaobserwowano uderzającą różnicę między zdrowymi dawcami a pacjentami, ponieważ niewiele do IL-10 było wydzielanych przez komórki T aktywowane CD46 od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w porównaniu ze zdrowymi dawcami. Defekt ten był specyficzny dla CD46, ponieważ nie miało to wpływu na wydzielanie IL-10 po stymulacji CD28. Ponadto poziomy IFN-y wydzielane przez komórki T aktywowane CD46 nie ulegały zmianie i odzwierciedlały proliferację komórek. Ponadto, podczas gdy nie wykryto żadnej różnicy w ekspresji izoform cytoplazmatycznych CD46 w świeżo izolowanych komórkach T, zaobserwowano wzrost ekspresji Cyt2 w limfocytach T od pacjentów z MS po aktywacji CD46, co wskazuje, że CD46 jest rozregulowana u pacjentów z zaburzoną produkcją IL-10. . Dane te pokazują, że ludzkie choroby autoimmunologiczne mogą być związane z wieloma defektami w populacjach Treg. Wyniki Defekt w wytwarzaniu IL-10 przez komórki T aktywowane CD46 u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym
[hasła pokrewne: lks beskid brenna, pogotowie dentystyczne olsztyn, herbata z miodem i cytryną ]
[hasła pokrewne: lks pielgrzymowice, lks beskid brenna, przedszkole strumień ]